Nouveaux acteurs impliqués dans le remodelage tissulaire associé à la fibrillation auriculaire

Abstract

La fibrillation atriale (FA) est l’arythmie cardiaque la plus courante chez l’homme et est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Elle est également associée au vieillissement de la population, c’est pourquoi son incidence ne cesse de croître chaque année. Cependant, les mécanismes associés au développement et au maintien de la FA restent encore peu connus. De plus, les thérapies visant à traiter la FA ne sont pas efficaces à 100% et peuvent présenter des effets indésirables. C’est dans ce contexte que les mécanismes de la FA ont été étudiés dans le cadre de cette thèse afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.Un modèle de brebis en FA persistante (FAp) a été mis en place au sein de notre institut afin d’étudier les propriétés électrophysiologiques des oreillettes droites (ODs) de brebis. Les résultats obtenus dans une première étude ont démontré un remodelage électrique cependant non significatif chez ces brebis FA comparé aux brebis Sham. Ces résultats sont cohérents avec les données de la littérature, mais ils ont surtout mis en évidence un remodelage métabolique prononcé et non-décrit jusqu’à présent. Celui-ci a été évalué par la perfusion du succinate (10 mM) qui est un métabolite produit par le cycle de Krebs, et qui a été retrouvé en forte concentration chez les patients en FAp. Ainsi, le succinate a engendré des perturbations de l’électrophysiologie des ODs, et créé des hétérogénéités de repolarisation et de conduction favorisant la survenue d’arythmies. De plus, cette étude a permis de démontrer l’expression du récepteur GPR91 spécifique du succinate au sein du tissu atrial et du nœud sinusal. L’activation de ce récepteur a modifié la repolarisation et la conduction des ODs et a également augmenté la vulnérabilité à la FA. Cette première étude a permis de démontrer qu’à faibles concentrations, le succinate facilite le déclenchement de la FA par son effet ligand au récepteur GPR91, et qu’à plus fortes concentrations, il entraîne une stabilisation de la FA, en lien avec une surproduction de ROS mitochondriaux, démontrant ainsi l’implication du métabolisme dans la stabilisation de la FA.Une seconde étude s’est intéressée à l’implication de la protéine Epac1 dans les mécanismes associés à la FA.Ainsi, lors de l’inhibition génétique ou pharmacologique d’Epac1 (par l’AM-001), l’inductibilité à la FA a considérablement diminué, alors que l’inhibition d’Epac2 n’a pas modifié la vulnérabilité à la FA. Ces résultats ont conduit à l’exploration du potentiel rôle anti-arythmique de l’inhibition d’Epac1 par l’AM-001 dans les oreillettes gauches (OGs) de brebis, qui a démontré des propriétés préventives et curatives dans un contexte de FA aigüe lors la perfusion d’acétylcholine qui est connu pour ses propriétés pro-arythmiques.Enfin une dernière étude préliminaire a permis de mettre en évidence un remodelage électrique et métabolique associé au vieillissement, et potentiellement impliqué dans les mécanismes de la FA. Cette troisième partie a également été consacrée au développement de la cartographie optique voltage/calcium afin de permettre l’étude simultanée des potentiels d’action optiques et des transitoires calciques. En effet, les trois études décrites précédemment ont suggéré un rôle central du calcium dans les mécanismes d’arythmies, c’est pourquoi cette nouvelle technique permettra d’améliorer notre compréhension des mécanismes associés à la FA.Pour conclure, ces travaux ont permis d’identifier de nouvelles voies de signalisation et de nouveaux mécanismes impliqués dans l’initiation et le maintien de la FA, ouvrant donc la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques.