Implication de l'interaction entre fibrocytes et lymphocytes T CD8+ dans la Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO)

Abstract

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un problème de santé majeur, qui touche plus de 251 millions de personnes dans le monde. Le principal facteur de risque est l'exposition à la fumée de cigarette. La BPCO est caractérisée par une inflammation chronique des voies respiratoires et par un remodelage bronchique entraînant une diminution non réversible des débits d'air. Les patients atteints de BPCO sont souvent victimes d'épisodes d'exacerbations, qui sont des phases d'aggravation des symptômes respiratoires. Les traitements pharmacologiques actuels de la BPCO améliorent les symptômes et réduisent la fréquence des exacerbations mais n'ont aucun effet sur le déclin de la fonction respiratoire et la mortalité. La péribronche des patients atteints de BPCO est le siège d'une infiltration importante de cellules immunitaires et d'un remodelage tissulaire, permettant des contacts persistants entre cellules résidentes et cellules immunitaires. L'objectif de cette thèse est d'étudier si des contacts entre les cellules immunitaires et les cellules résidentes pourraient être impliqués dans la pathophysiologie de la BPCO. Plus particulièrement, j'ai cherché à savoir si les fibrocytes tissulaires, qui sont cellules produites par la moelle osseuse avec des propriétés fibroblastiques, peuvent interagir avec les lymphocytes T CD8+ (LT CD8+). De plus, je voulais savoir si le contact entre ces deux types de cellules pouvait être impliqué dans l'activation immunitaire chronique observable dans la BPCO. En utilisant des co-immunomarquages de spécimens bronchiques obtenus par chirurgie chez 17 patients atteints de BPCO et 25 sujets témoins, et des méthodes spécifiques d'analyse d'images, nous avons quantifié la distribution relative des fibrocytes et des LT CD8+. Des analyses transcriptomiques et des expériences fonctionnelles ont été utilisées pour étudier la capacité des LT CD8+ tissulaires à attirer les fibrocytes. Des co-cultures autologues directes et indirectes de fibrocytes et de LT CD8+, isolés à partir d'échantillons de sang de patients atteints de BPCO, ont été réalisées pour tester l'effet des fibrocytes sur la prolifération des LT CD8+ et le profil de sécrétion des cytokines. Nous avons défini un modèle mathématique, avec des règles et les paramètres dérivés de mes mesures expérimentales. Je montre que les fibrocytes et les LT CD8+ se trouvent à proximité dans les voies respiratoires distales et que les interactions (indirectes et directes) sont plus fréquentes dans les tissus des patients atteints de BPCO par rapport à ceux des sujets témoins. L'augmentation des interactions entre les LT CD8+ et les fibrocytes est associée à une altération de la fonction pulmonaire. J'ai démontré que les LT CD8+ tissulaires de patients atteints de BPCO favorisent le chimiotactisme des fibrocytes via l'axe CXCL2/8-CXCR1/2. Dans un essai in vitro, les LT CD8+ individuels établissent des interactions de courte durée avec les fibrocytes. Les contacts directs entre les deux types de cellules déclenchent la prolifération des LT CD8+ de manière dépendante de CD54 et CD86, ainsi que la production de cytokines pro-inflammatoires. La modélisation mathématique permet non seulement de décrire avec précision la distribution cellulaire selon que le sujet est sain ou atteint de BPCO, mais aussi de suivre la dynamique cellulaire. Au total, ma thèse révèle que des interactions locales entre fibrocytes et LT CD8+ peuvent se produire in vivo et pourraient compromettre l'équilibre entre immunité protectrice et inflammation chronique dans les bronches des patients atteints de BPCO.