Profilage métabolique et immunitaire aux différents stades de la carcinogenèse cutanée

Abstract

Le carcinome épidermoïde (CEC) est le cancer cutané le plus agressif après le mélanome. Il est en constante augmentation du faitdu vieillissement de la population et de l’exposition trop excessive aux UVB. Ce cancer évolue en différents stades allant de la lésionprécancéreuse, à la tumeur primaire jusqu’à atteindre le stade métastatique. Ces différents stades sont bien établis cliniquementmais aucun outil n’est à ce jour disponible afin de nous permettre de prédire les risques qu’à la lésion précancéreuse d’évoluer etses risques de métastaser. L’identification des signatures génétiques étant difficile à obtenir du fait du grand nombre de mutationscausées par les UV, nous avons décidé de nous intéresser aux signatures métaboliques et immunitaires du CEC.Dans une première partie, nous nous sommes intéressés à l’impact des dimères cyclobutyliques de pyrimidine (CPD) nucléaireset/ou mitochondriales sur la reprogrammation métabolique après une exposition aux UV. Pour cette étude, des kératinocytesexprimant des photolyases nucléaires et mitochondriales ont été utilisés. Une étude protéomique et métabolomique a ainsi mis enévidence une modification biphasique des acteurs du métabolisme dépendante des CPD génomique. Nous avons aussi montré uneaugmentation de la consommation d’oxygène 24h après irradiation et une modification de la dynamique mitochondriale dépendantesdes CPD nucléaires et mitochondriales.Dans une seconde partie nous avons étudié le profil métabolique de différentes lignées de CEC et de différentes tumeurs de patientsà différents stades de la carcinogénèse. Des analyses protéomiques et biochimiques ont mis en évidence trois profils métaboliques.La croissance tumorale s’est avérée différente en fonction des profils. L’administration du Leflunomide, inhibiteur de l’enzymeDHODH impliquée à la fois dans la voie de synthèse des pyrimidines et le métabolisme mitochondrial, s’est révélé efficace pourcertaines lignées et plus particulièrement celles exprimant de façon plus importante l’enzyme. Ainsi, DHODH pourrait être un potentielmarqueur prédictif de l’efficacité du leflunomide.Le microenvironnement a un rôle central dans la progression tumorale et l’identification de nouvelles signatures immunitaires. Danscette dernière partie, nous avons analyser l’expression des cytokines par transcriptomique et nous avons mis en évidence différentessignatures immunitaires.Nos résultats ont ainsi pu révéler de nouveaux biomarqueurs métaboliques et immunitaires à différents stades de la carcinogénèsecutanée.