Pathogénicité des lymphocytes dérivés de l'intestin dans la sclérose en plaques

Abstract

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune, inflammatoire chronique du système nerveux central. L’étiologie de la SEP est mal connue mais plusieurs facteurs, notamment génétiques et environnementaux sont associés à une susceptibilité à la SEP. L’intestin, exposé au microbiote intestinal, représente une interface majeure des cellules immunitaires avec l’environnement. Des études chez l’Homme ont montré que la composition du microbiote intestinal était différente entre sujets sains et patients SEP. Chez le modèle murin de la SEP, il a été observé que la composition du microbiote intestinal influence le développement de la maladie. De plus, les plasmocytes sécréteurs d’immunoglobulines de type A (IgA) présents dans le liquide céphalo rachidien des patients présentant une SEP active ont été montrés comme provenant majoritairement de l'intestin. Historiquement, un rôle des LB a été proposé dans la SEP suite à la découverte d’anticorps dans le liquide céphalo rachidien des patients SEP témoignant d’une expansion des LB. Or, le succès récent des thérapies de déplétion des LB a mis en évidence un rôle des LB indépendant de la production d’anticorps dans la pathologie de la SEP. Dans ce contexte, nous nous intéressons aux lymphocytes B (LB) dérivant de l’intestin dans la pathogénicité de la SEP. Pour identifier les LB dérivant de l’intestin nous utilisons l’expression de l’intégrine7. En effet, l’expression de l’intégrine b7 est induite chez les lymphocytes naïfs au niveau de site inducteur de l’intestin. Une fois exprimée, les lymphocytes rejoignent alors la circulation sanguine pour finalement revenir dans l’intestin grâce au ligand de l’intégrine b7, MADCAM, exprimé par les cellules endothéliales mucosales. L’expression de l’intégrine b7 par les lymphocytes dans le sang nous permet alors d’identifier les cellules dites « primées » dans l’intestin.Nous avons tout d'abord étudié le phénotype de ces LB dérivant de l’intestin chez les sujets sains puisque leurs propriétés sont peu connues. Nous avons pu observer que les LB IgD+ CD27+ dit marginaux b7+ ont un profil plus inflammatoire comparé aux LB mémoires (IgD- CD27+) dérivés ou non de l'intestin et aux LB marginaux n'exprimant pas l'intégrine b7. En effet, les LB marginaux b7+ sécrètent des niveaux de cytokines inflammatoires plus important notamment l'IL-6, le TNFa et la LT-a. De façon intéressante, cette population sécrète également plus d’IL-10, une cytokine régulatrice.Dans un second temps, nous avons étudié les caractéristiques des LB chez les patients atteints de SEP. Nous avons deux séries d’expériences. Dans la première série d’expérience, nous avons pu observer que les LB CD27+ de certains patients SEP exprimaient plus d’IL-6 que les LB de donneurs sains comme précédemment décrit dans la littérature. Nous avons pu déterminer que cette augmentation était due à une proportion plus élevée de LB mémoires exprimant l'intégrine b7+ capable de sécréter l'IL-6. Lors de la seconde série d'expérience, nous n’avons pas observé de différence entre les patients et les donneurs sains pour l’expression de l’IL-6 sans doute car les patients étudiés étaient sous immuno-modulateurs / immuno-suppresseurs et/ou ne présentaient pas une maladie active au moment des prélèvements.En résumé, chez les sujets sains, les LB de l’intestin présentent un profil cytokinique à la fois plus inflammatoire et régulateur potentiellement dû à leur exposition au microbiote intestinal. Dans la SEP, nous avons pu observer que la plus forte expression d’IL-6 par les LB décrite dans la littérature provenait des LB b7+, suggérant que les LB dérivés de l'intestin pourraient devenir pathogénique dans la SEP notamment en favorisant l’inflammation au niveau du système nerveux central.