Synaptopathies des cellules ciliées auditives associées à un dysfonctionnement de l'exocytose Ca2+-dépendante

Abstract

Les signaux acoustiques sont encodés en impulsions électriques nerveuses au niveau des synapses à ruban des cellules ciliées internes (CCI) de la cochlée. L'exocytose des vésicules synaptiques glutamatergiques des CCIs est déclenchée par l'activation des canaux calciques voltage-dépendent CaV1.3 et requiert un senseur calcique particulier : l'otoferline. Ces canaux calciques CaV1.3 s’organisent de façon spatialement resserrée autour des rubans synaptiques en formant un complexe avec l’harmonine et la clarin-1 associées à l’actine-F. Dans la première partie de notre étude, nous avons étudié le rôle possible du nouvellement identifié paralogue de la clarine-1, la clarine-2, dans les synapses à ruban des CCI. Nous démontrons que la clarine-2 est impliquée dans la régulation du potentiel d'activation des canaux calciques des CCIs et en conséquence de l’exocytose synaptique. Dans une deuxième partie de notre travail nous avons étudié le rôle de la SNAP-25 dans l’exocytose des CCI. La SNAP-25 est une protéine essentielle du complexe SNARE qui permet l'amarrage des vésicules synaptiques à la membrane et leur fusion dans les synapses neuronales centrales mais dont le rôle au niveau des CCI est encore largement débattu. En utilisant des souris dont la SNAP-25 est sélectivement supprimée dans les cellules ciliées, nous montrons que la SNAP-25 est essentielle à la fonction auditive et vestibulaire, du fait d’une perte de l’exocytose rapide des cellules ciliées, suivi par une dégénérescence progressive des synapses et des cellules ciliées elles-mêmes. Dans une troisième partie, nous avons étudié la dégénérescence des synapses à ruban des CCI au cours du vieillissement. Nous observons chez les souris C57BL/6J âgées que les synapses à rubans des CCIs restantes, qui n’ont pas encore dégénérées, présentent des rubans agrandis, une augmentation des microdomaines calciques autour des rubans et une plus grande capacité à soutenir l’exocytose suggérant une potentialisation de ces synapses. Cette potentialisation des synapses à ruban âgées pourrait en partie expliquer l’hyperacousie paradoxalement observée dans la presbyacousie.