Mécanismes de vulnérabilité aux troubles de l'usage d'alcool induite par un polymorphisme simple du gène codant pour la sous-unité alpha5 des récepteurs nicotiniques

Abstract

Des études génétiques humaines ont impliqué des variants alléliques du gène CHRNA5, codant pour la sous-unité a5 du récepteur nicotinique cholinergique (a5-nAChR), comme facteurs de risque au développement de troubles de l’usage d’alcool (TUALs). L’un de ces variants appelé a5-SNP D398N est particulièrement représenté chez les occidentaux (~35% des individus). Pourtant, les mécanismes par lesquels ces variants génèrent un tel risque est inconnu. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse était de comprendre comment les processus comportementaux et les réseaux neuronaux impliqués dans la vulnérabilité aux TUALs sont modifiés par le SNP D398N de la sous-unité a5. Pour cela, j’ai utilisé des souris transgéniques mâles et femelles exprimant soit le a5-SNP humain (souris a5KI), soit une délétion du gène CHRNA5 (souris a5KO), et articulé mes travaux autour de 3 questions :(1) Comment le SNP ou la délétion de la sous-unité a5 modifient le comportement de consommation d’alcool ?(2) Quel est le substrat neuronal de ces modifications ? En me concentrant sur les régions cérébrales exprimant la plus forte densité d’a5 : l’aire tegmentale ventrale (ATV), structure clé du système de la récompense et le noyau interpédonculaire (IPN) impliqué dans l’aversion.(3) Est-ce que ces mutations de la sous-unité a5 modifient les traits pré consommatoires ?En combinant modèles d’auto-administration d’alcool et enregistrements électrophysiologiques in vitro des neurones dopaminergiques de l’ATV et GABAergiques de l’IPN, nous avons constaté que l’absence de la sous-unité a5 favorise la consommation d’alcool à fortes doses et entraîne une inversion de l’antagonsime fonctionnel du circuit ATV-IPN. Nous avons ensuite confirmé, l’implication des neurones GABAergiques de l’IPN exprimant la sous-unité a5 dans le contrôle de la consommation d’alcool grâce à la réexpression neurospécifique de cette sous-unité.En testant ensuite les souris a5KI, j’ai constaté que le a5-SNP altère la consommation d’alcool de façon comparable à la délétion : les souris a5KI et a5KO boivent toutes deux de plus grandes quantité d’alcool à fortes doses. Cependant, de façon surprenante, l’évaluation phénotypique préconsommatoire de ces deux lignées mutantes révèle des phénotypes socio-émotionnels opposés, évoquant fortement deux profils alcooliques humains établis par Cloninger et coll.,: le type I = plus féminin, « évitant » et anxieux ; versus le type II = masculin, « chercheur de sensations ». Ces données suggèrent que les modèles précliniques exprimant des variants génétiques humains peuvent aider à identifier différentes motivations à consommer, et donc différents sous-types de TUALs, et les mécanismes neurobiologiques sous-jacents. Ceux-ci constitueraient une avancée majeure pour le développement de traitements personnalisés et donc potentiellement plus efficaces.