Rôle des proprotéines convertases dans le phénotype malin des cellules souches cancereuses colorectales

Abstract

Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer en terme d’incidence et la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. Au sein des tumeurs solides, les cellules souches cancéreuses (CSCs) représentent une sous-population rare de cellules possédant des propriétés d’auto-renouvellement, de différenciation et de tumorigenèse. Elles sont caractérisées par leurs résistances à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Par conséquent, il est crucial de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant spécifiquement les CSC afin de prévenir la résistance aux traitements chez les patients atteints de cancer du côlon. En outre, il a été mis en évidence qu’une grande majorité des protéines impliquées dans la mise en place du phénotype malin des CSCs sont produites sous forme de précurseurs qui nécessitent un clivage protéolytique pour être actives. Ce processus de maturation est contrôlé par des enzymes appelées proprotéines convertases (PCs).Précédemment, il a été montré que le niveau d’expression des PCs est fortement altéré dans le CCR et que ces PCs sont responsables de la maturation de plusieurs protéines impliquées dans la prolifération, l’angiogenèse et la dissémination métastatique. Cependant, le rôle des proprotéines convertases dans le phénotype malin de la population spécifique des CSCs du côlon n’avait pas encore été étudié jusqu’à présent.Durant mon projet de thèse, nous avons mis en évidence que le niveau d’expression des PCs (Furine, PACE4, PC5 et PC7) est fortement augmenté dans différentes lignées de CSCs de côlon et que l’inhibition de leurs activités réduit la prolifération, l’invasion et la survie de ces CSCs. Une analyse transcriptomique de CSCs traitées par un inhibiteur général des PCs (le décanoyle-RVKR-Chlorométhylekétone) montre une augmentation de l'expression de neuf métallothionéines, ces dernières étant connues pour être des suppresseurs de tumeur. De plus, l’inhibition spécifique de la Furine est associée à une diminution de l’expression des marqueurs de cellules souches LGR5 et NANOG et à l’altération de l’expression de plusieurs régulateurs du calcium intracellulaire. Nous avons également montré que ces modifications d’expression sont dépendantes de la mutation KRAS ou BRAF dans des lignées cancéreuses du côlon.Ces résultats mettent en évidence le rôle important des convertases dans le phénotype malin des CSCs et suggèrent que le ciblage de l’activité des PCs pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement du CCR, en particulier ceux possédant une mutation KRAS ou BRAF.