Polymersomes de PEG-b-PTMC vers la délivrance de nanomédicaments par médiation cellulaire

Abstract

Cette thèse rapporte le développement d'une bibliothèque de copolymères poly(éthylène glycol)-b-poly(triméthylène carbonate) (PEG-b-PTMC) comme plateforme pour des applications de délivrance de médicaments. Quatre copolymères PEG-b-PTMC ont été synthétisés par polymérisation par ouverture de cycle à partir de deux longueurs de PEG (1000 et 2000 g.mol-1) et en ciblant une fraction hydrophile de 15 ou 18%. Leur nanoprécipitation contrôlée par microfluidique a permis la formation répétable et reproductible de nano-polymersomes bien définis avec différentes épaisseurs de couche de PEG et de membrane hydrophobe, tout en présentant une taille similaire autour de 100 nm. Quatre nano-polymersomes marqués à la Rhodamine ont été étudiés in vitro avec les cellules T γδ comme étude préliminaire de notre projet à long terme visant à développer une délivrance de polymersomes chargés de principes actifs par l'intermédiaire des cellules T. Ces polymersomes étaient non cytotoxiques, même à une concentration élevée de copolymère (1 g.L-1) et sur de longues périodes d'incubation (jusqu'à 4 jours) et leur internalisation dans les cellules était faible, ce qui prouve que la fonctionnalisation de la surface des cellules est possible. Deux types de nano-polymersomes marqués à la Cyanine7 ont été formés et il est prévu de les injecter in vivo à des souris immunocompétentes pour évaluer leur demi-vie dans le sang et leur biodistribution. En plus des nano-polymersomes, des micro- et sous-micro-polymersomes de PEG-b-PTMC ont été réalisés. L'électroformation du PEG22-b-PTMC46 a formé des polymersomes de 20 μm présentant un comportement spécifique : ils formaient des facettes lors d'une baisse de température et leur rigidité à la flexion, leur contrainte de lyse et leur tension de lyse étaient très faibles avec Kb = 6.0 ± 1.2 kbT, alpha c = 2.6 ± 0.7% et sigma c = 0.085 ± 0.028 mN.m-1. La taille des polymersomes a été calibrée à 2 μm, 600 et 300 nm par extrusion. Des polymersomes PEG22-b-PTMC46 marqués à la Rhodamine, d'une taille de 1 μm, ont été injectés par voie intracérébrale chez des souris. Ils n’ont pas montré de toxicité in vivo et ne se diffusaient pas rapidement hors du site d'injection, ce qui signifie qu'une libération locale dans le cerveau est possible.