Interaction entre plasticité synaptique et plasticité structurale

Abstract

Le cerveau est un réseau complexe de neurones interconnectés, responsable de toutes nos fonctions cognitives et de nos comportements. Les neurones reçoivent des signaux au niveau de zones spécialisées appelées synapses, qui convertissent un signal électrique, dit « tout ou rien », en un signal chimique, par la libération de neurotransmetteurs, qui sera retransformé en un signal électrique par les récepteurs aux neurotransmetteurs. Cependant, un seul neurone reçoit des milliers d'entrées provenant de plusieurs neurones en fonction de l'espace et du temps. Le mécanisme précis par lequel les neurones reçoivent, intègrent et transmettent ces entrées synaptiques est très complexe et n'est pas encore parfaitement compris.Au niveau des synapses excitatrices, les récepteurs AMPA (AMPAR) sont responsables de la transmission synaptique rapide. Ils ne sont pas distribués au hasard dans les synapses mais sont organisés en nanodomaines de ~80 nm de diamètre contenant ~20 récepteurs. Ce contenu va déterminer l'intensité de la réponse synaptique. En raison de leur affinité de l’ordre du mM pour le glutamate, les AMPAR ne peuvent être activés que lorsqu'ils sont situés dans une zone de ~150 nm devant le site de libération du glutamate. De plus, il a été démontré que les nanodomaines sont situés devant les sites de libération du glutamate et forment des nanocolonnes trans-synaptiques à l'état basal. Ainsi, l'organisation à l'échelle nanométrique des AMPARs par rapport aux sites de libération semble être un paramètre clef pour l'efficacité de la transmission synaptique.L'objectif global de ma thèse a été de déterminer l’influence de cette organisation à l'échelle nanométrique sur les propriétés intimes de la transmission synaptique à l'état basal et pendant la plasticité.Nous avons d’abord étudié comment les AMPAR sont coorganisés avec d'autres types de récepteurs du glutamate : NMDARs et mGluRs. Nous avons également montré que cette organisation fine a un impact sur le profil d'activation des récepteurs et donc sur la régulation de la physiologie synaptique. Ce travail a complété notre nouvelle vision du rôle de la nano-organisation dans la transmission synaptique à l'état basal. Ensuite, j'ai étudié comment cette nano-organisation permet aux neurones d'adapter leur communication. En effet, les synapses peuvent moduler leur force par la plasticité synaptique à long terme, en particulier, la dépression à long terme (LTD) correspond à un affaiblissement de la force synaptique et serait importante dans certains processus cognitifs et la flexibilité comportementale. Suite à de précédentes découvertes sur l'impact de la nano-organisation dynamique des AMPAR aux synapses sur la régulation de la force et de la fiabilité de la transmission synaptique, j'ai décidé d'étudier leur rôle dans la dépression synaptique. Grâce à ce projet, nous avons démontré que le contenu des nanodomaines chute rapidement et que cette déplétion dure plusieurs minutes à plusieurs heures. La phase initiale semble être due à une augmentation des événements d'endocytose, mais dans une seconde phase, la mobilité des AMPAR est augmentée suite à une réorganisation de la densité post-synaptique. Ce changement de mobilité permet aux synapses déprimées de maintenir leur capacité à répondre aux entrées à haute fréquence. Ainsi, nous proposons que l'augmentation de la mobilité des AMPAR induite par la LTD permet de conduire une réponse fiable dans les synapses sous stimulation haute fréquence et donc de les maintenir sélectivement, tout en éliminant celles qui sont inactives. Pour confirmer cela, j'ai étudié comment l'évolution de la nano-organisation synaptique régule l'élimination synaptique, appelée élagage synaptique, en modulant la relation LTD-élagage synaptique. Finalement, nous avons montré que l'isolement dans le temps et l'espace d'une synapse favorise son élagage suite à des remaniements moléculaires spécifiques induits par la LTD.