Déterminants génétiques et signification clinique de la maladie des petites artères cérébrale.

Abstract

La maladie des petites artères cérébrales (MPAC) constitue une étiologie importante d’accident vasculaire cérébral (AVC), de déclin cognitif et de démence. Les marqueurs en imagerie par résonance magnétique (IRM) de MPAC comprennent les hypersignaux de la substance blanche (HSB), les infarctus lacunaires (IL), les microsaignements (MS) et les espaces dilatés périvasculaires (EdPV). Une revue systématique et méta-analyse incluant plus de 16,000 participants a permis de mieux caractériser l’association des HSB, IL et MS avec le risque d’AVC et de démence, ainsi que leurs sous-types, et la mortalité. En raison de données limitées sur les EdPV dans cette revue systématique, nous avons étudié l’association entre les EdPV et le risque incident d’AVC au sein de la cohorte 3C-Dijon en population générale et avons mis en évidence une association significative des EdPV, en particulier au niveau des noyaux gris centraux et de l’hippocampe, avec le risque incident d’AVC, surtout hémorragique. Nous avons ensuite estimé l’héritabilité des EdPV à partir de génotypes pangénomiques, mettant en évidence une héritabilité plus élevée que pour les autres marqueurs IRM de MPAC, notamment pour les EdPV au niveau de la substance blanche. Dans un second temps, nous avons réalisé une méta-analyse d’études d’associations génétiques pangénomiques (GWAS) des EdPV qui nous a permis d’identifier 2 loci significativement associés au seuil pangénomique avec une sévérité plus importante des EdPV au niveau de la substance blanche. Ces associations orientent vers des gènes impliqués dans le développement cérébral, le fonctionnement des vaisseaux cérébraux et la tumorigenèse. Nous avons mis en évidence une corrélation génétique significative entre les EdPV au niveau des noyaux gris centraux et les AVC (tout type) et les AVC ischémiques. Enfin, nous avons étendu ces recherches à la cohorte Nagahama en population générale japonaise afin de (i) comparer la reproductibilité des 3 principales échelles visuelles de quantification des EdPV dans cette cohorte, et (ii) de réaliser un GWAS des HSB en population japonaise, qui a permis de confirmer dans cette population le locus du chr17q25.1 et d’identifier de nouveaux loci associés avec le volume d’HSB dans différentes régions du cerveau. En conclusion, nous avons apporté de nouveaux éléments sur la signification clinique des marqueurs IRM de MPAC, en particulier les EdPV, et sur les déterminants génétiques des marqueurs IRM de MPAC, avec une première estimation de l’héritabilité et une première méta-analyse de GWAS des EdPV, et un premier GWAS des HSB en population japonaise.