Show simple item record

dc.contributor.advisorTourdias, Thomas
dc.contributor.authorBOUREL, Julien
dc.contributor.otherZéphir, Hélène
dc.contributor.otherMarignier, Romain
dc.contributor.otherAvignone, Elena
dc.date2019-12-17
dc.identifier.urihttp://www.theses.fr/2019BORD0370/abes
dc.identifier.uri
dc.identifier.urihttps://tel.archives-ouvertes.fr/tel-03551868
dc.identifier.nnt2019BORD0370
dc.description.abstractLes troubles de la mémoire sont une des symptômes invalidants de la sclérose en plaques (SEP) qui peuvent être présents dès les premiers stades de la maladie. Les travaux précédents réalisés au sein du laboratoire ont identifié des altérations synaptiques et dendritiques au sein du gyrus denté de l’hippocampe en association avec une forte activation microgliale qui pourraient être le substrat des déficits mnésiques. Néanmoins, la voie moléculaire conduisant à une telle neurodégénérescence hippocampique reste à éclaircir.Dans cette étude, nous avons d'abord testé l'expression des gènes impliqués dans les interactions microglie-neurone au sein du gyrus denté de souris au stade précoce d'encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE). Nous avons trouvé une surexpression sélective des gènes impliqués dans la voie du complément. Comparativement à des souris contrôles, le composé central du complément, C3, présentait la plus forte augmentation de son transcrit dans l’EAE par un facteur supérieur à 10, ce qui a été confirmé par la quantification de la protéine C3. Il n'y avait pas d'augmentation des composants en aval de C3 et notamment pas de modification de la voie terminale C5. Une approche en hybridation in situ couplée à de l’immunofluorescence a montré que le C3 était principalement produit par les cellules microgliales activées.Par la suite, nous avons utilisé deux approches différentes pour inhiber le composant C3 du complément. L'inhibition pharmacologique de C3 par l'administration quotidienne d'acide rosmarinique (RMA) chez des souris EAE était suffisante pour prévenir la perte dendritique des neurones granulaires, la phagocytose microgliale des synapses et aussi les altérations mnésiques alors qu’une forte activation de la microglie était toujours présente. De même, les dendrites granulaires et les épines étaient protégées lorsque l'EAE était induite chez des souris déficientes en C3 (C3KO), ce qui se traduisait par des performances mnésiques préservées.Au total, ces travaux de thèse mettent en évidence le rôle central de la protéine C3 dans la neurodégénérescence précoce au sein de l'hippocampe et la détérioration de la mémoire. Ces résultats ouvrent la voie vers de nouvelles stratégies neuroprotectrices dans la SEP pour prévenir les troubles cognitifs via des inhibiteurs microgliaux comme le RMA.
dc.description.abstractEnMemory impairment is one of the disabling manifestations of multiple sclerosis (MS) that could be present from the early stage of the disease. Hippocampal synaptic dysfunction and dendritic loss in association with microglia activation have been suggested in previous work done in our laboratory as the substrate for memory deficit. However the main molecular mechanistic pathways driving such hippocampal neurodegeneration are still to elucidate.In this study, we first tested the expression of genes involved in microglia-neuron interactions within the dentate gyrus of early-stage experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mice. We found a selective overexpression of genes involved in the complement pathway. Compared to control CFA-mice, the central complement component C3 showed the strongest upregulation by a factor of 10, which was confirmed by quantification of C3 protein, while there was no increase of downstream components such as the terminal component C5. In situ hybridization coupled with immunofluorescence showed that C3 transcripts were mainly originating from activated microglial cells.Secondly, we used two different approaches to inhibit C3 complement component. Pharmacological inhibition of C3 by daily administration of rosmarinic acid (RMA) in EAE mice was sufficient to prevent early dentate gyrus dendritic loss, microglial phagocytosis of synapses and early memory impairment, while microglia activation was still present. Similarly, dentate gyrus dendrites and spines were protected when EAE was induced in C3 deficient mice (C3KO) which translated into preserved memory performances.Altogether this PhD work highlights a central role of C3 in early hippocampal neurodegeneration and memory impairment in EAE. These results pave the way toward new neuroprotective strategies in MS to prevent cognitive deficit, with microglial inhibitor such as RMA.
dc.language.isofr
dc.subjectMémoire
dc.subjectGyrus denté
dc.subjectSclérose en plaques
dc.subjectMicroglie
dc.subjectProtéine C3
dc.subject.enMemory
dc.subject.enDentate gyrus
dc.subject.enMultiple slerosis
dc.subject.enMicroglia
dc.subject.enC3 protein
dc.titleRôle de la protéine C3 du système du complément dans les déficits mnésiques précoces sur un modèle expérimental de sclérose en plaques
dc.title.enRole of the C3 complement protein in early memory deficits in an experimental model of multiple sclerosis
dc.typeThèses de doctorat
dc.contributor.jurypresidentMarighetto, Aline
bordeaux.hal.laboratoriesPhysiopathologie de la plasticité neuronale (Bordeaux)
bordeaux.type.institutionBordeaux
bordeaux.thesis.disciplineNeurosciences
bordeaux.ecole.doctoraleÉcole doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
star.origin.linkhttps://www.theses.fr/2019BORD0370
dc.contributor.rapporteurZéphir, Hélène
dc.contributor.rapporteurMarignier, Romain
bordeaux.COinSctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:journal&rft.title=R%C3%B4le%20de%20la%20prot%C3%A9ine%20C3%20du%20syst%C3%A8me%20du%20compl%C3%A9ment%20dans%20les%20d%C3%A9ficits%20mn%C3%A9siques%20pr%C3%A9coces%20sur%20un%20mod%C3%A8le&rft.atitle=R%C3%B4le%20de%20la%20prot%C3%A9ine%20C3%20du%20syst%C3%A8me%20du%20compl%C3%A9ment%20dans%20les%20d%C3%A9ficits%20mn%C3%A9siques%20pr%C3%A9coces%20sur%20un%20mod%C3%A8l&rft.au=BOUREL,%20Julien&rft.genre=unknown


Files in this item

FilesSizeFormatView

There are no files associated with this item.

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record