Caractérisation et modulation du substrat de repolarisation et de l’arythmogénicité dans le ventricule droit porcin

Abstract

Le ventricule droit (VD), et notamment l’infundibulum pulmonaire, est l’origine anatomique de troubles du rythme ventriculaire en conditions idiopathiques ou pathologiques. La raison et les mécanismes par lesquels le VD apparait comme une origine préférentielle de ces arythmies, demeurent mal compris. Dans ce contexte, le rôle potentiel du substrat de repolarisation dans l’arythmogénicité de la région a été étudié. Ce substrat a été caractérisé fonctionnellement par cartographie optique de l’activité électrique de VD porcins isolés et perfusés, et sur le plan moléculaire par western blot. Les principaux courants impliqués dans les phases 2 et 3 du potentiel d’action ventriculaire, ICaL, IKr, IKs, ont été pharmacologiquement modulés afin d’étudier leur implication dans la repolarisation du VD, son hétérogénéité, ainsi que son arythmogénicité. La repolarisation du VD a également été caractérisée dans une situation d’activation des courants IK-ATP. Des mutations associées à ces courants ont été identifiées dans le syndrome de Brugada et le syndrome de repolarisation précoce, caractérisés par un risque arythmique pouvant conduire à la mort subite cardiaque, et dont le VD est fréquemment la source.La caractérisation de la repolarisation du VD en condition basale montrait des signatures électrophysiologiques locales de durées de potentiels d’action et d’activation. Ces signatures locales, persistant (mais sensibles) aux modulations électrotoniques, conditionnaient la repolarisation du VD et son hétérogénéité. Les adaptations différentielles régionales à l’augmentation de la fréquence de stimulation, suggéraient une contribution relative d’IKr et d’IKs à la durée du potentiel d’action, propre à chaque région.La modulation des courants ICaL, IKr et IKs, montrait que la contribution d’ICaL était homogène dans le VD, alors qu’IKr et IKs semblaient contribuer aux signatures régionales de durée des potentiels d’action. Certains des effets observés lors des études fonctionnelles corrélaient avec des expressions différentielles des sous-unités α formatrices de canaux responsables de ces courants. Enfin, bien que l’altération de toutes les conductances allongeait la durée du potentiel d’action et rendait la repolarisation hétérogène, seule l’activation d’ICaL rendait les VD hautement susceptibles au développement d’arythmies.Dans un autre contexte, la modulation des courants IK-ATP montrait que les canaux contenant SUR2A, contribuaient majoritairement à cette conductance ionique dans le VD porcin. La modulation des canaux liés à SUR2A produisait des effets différentiels entre les surfaces et les régions, augmentant significativement les hétérogénéités de repolarisation. Les signatures régionales observées entre l’infundibulum du VD et sa paroi libre dans l’épicarde étaient par ailleurs retrouvées sur les potentiels d’action de cardiomyocytes isolés à partir de ces régions. La réaction plus précoce de l’endocarde par rapport à l’épicarde avait aussi été observée sur un VD isolé humain. Dans tous les cas, le phénotype des expressions intrinsèques locales des Kir6.x et SURx composant les canaux responsables d’IK-ATP semblait impliqué dans les effets différentiels fonctionnels observés sur les VD. Enfin, activer préférentiellement les canaux contenant SUR2A était particulièrement arythmogène, probablement sous l’effet de la contribution intrinsèque différentielle régionale des courants IK-ATP médiés par cette sous-unité.Ensemble, ces travaux montrent que le VD est une structure complexe, formée de régions distinctes possédant des propriétés intrinsèques d’expression protéiques responsables de leur signature électrophysiologique. Ces signatures locales associées à la structure du tissu semblent contribuer à a une repolarisation homogène en condition physiologique mais contribuent probablement à rendre la repolarisation hétérogène lors de séquences d’activations anormales, ou lorsque des conductances de la repolarisation sont altérées.