Etudes structurales par RMN des acides nucléiques G-quadruplexes de KRAS et leur interaction avec des ligands.

Abstract

L'oncogène KRAS code pour une protéine GTPasique hautement mutée qui agit comme un « interrupteur » entre des états actifs et inactifs, un mécanisme important dans les processus comme la réplication ou la prolifération cellulaire. Quand ils sont dérégulés, ces processus sont à l’origine des cancers. Les mutations de KRAS sont particulièrement impliquées dans les cancers des poumons (30%), colorectaux (44%) et pancréatiques (97%). Malgré le fait que ces mutations soient bien connues, aucune molécule ne cible KRAS car toutes les stratégies actuelles ne sont pas assez efficaces pour les thérapies contre le cancer. C’est pourquoi de nouvelles stratégies ont émergé il y a quelques années visant directement la région promotrice de KRAS et plus précisément des structures appelées G-quadruplexes (G4). Même si le phénomène n’est pas encore parfaitement compris, de nombreux exemples dans la littérature montre que ces structures peuvent se former in vitro et dans les conditions cellulaires. Il a été montré que les G4 formés dans la région promotrice de KRAS peuvent lier des facteurs de transcription et perturber le processus en agissant comme un bloc lorsque l’enzyme vient lire la séquence. La stabilisation ou la destruction des G4, en utilisant de petits ligands chimiques par exemple, pourrait devenir une nouvelle voie de thérapie. Ce travail se concentre sur une séquence de 32 résidus (KRAS32R) qui peut former un G4 et correspond également au domaine minimal d’interaction de certains facteurs de transcription comme MAZ ou hnRNP A1. Cette dernière est capable de lier les G4 de KRAS32R et de les défaire favorisant ainsi la transcription de KRAS. Ce projet vise à comprendre la formation du G4 de KRAS32R au niveau atomique ainsi que son interaction avec de petites molécules organiques qui pourraient agir sur la transcription