Etude des déterminants de l’efficacité et la toxicité des inhibiteurs de kinase utilisés dans le traitement du mélanome métastatique

Abstract

Le traitement par BRAF-inhibiteur (BRAFi) et MEK-inhibiteur (MEKi) en association a permis d’améliorer significativement la survie des patients atteints de mélanome métastatique muté BRAFV600. Cette mutation est présente chez 50 % des patients. Les BRAFi et MEKi sont des inhibiteurs de protéines kinase, dont le métabolisme fait intervenir le CYP 3A4, à l’origine de grandes variabilités des concentrations plasmatiques inter-patients pour une même dose administrée. La moitié des patients répondent au traitement, et 90% des patients présentent des effets indésirables, nécessitant une diminution de la posologie dans 33% des cas. Dans ce contexte, nous avons décrit les effets indésirables de chacun des BRAFi et MEKi et, pour ceux qui sont dose-dépendants, nous avons cherché à établir un lien entre concentration plasmatique et survenue d’effet indésirable. Grace à la mise au point d’une méthode analytique en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, nous avons mesuré prospectivement les concentrations plasmatiques des BRAFi et MEKi chez les patients bordelais. Ces données permis de définir un seuil de toxicité de 48 ng/ml pour le dabrafenib. La définition de ce seuil constitue une étape essentielle à la conduite d’une étude randomisée visant à évaluer l’intérêt du suivi thérapeutique pharmacologique.