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dc.contributor.advisorPasquet, Jean-Max
dc.contributor.authorDUMAS, Pierre-Yves
dc.contributor.otherRécher, Christian
dc.contributor.otherPigneux, Arnaud
dc.date2017-10-10
dc.identifier.urihttp://www.theses.fr/2017BORD0675/abes
dc.identifier.uri
dc.identifier.urihttps://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01823822
dc.identifier.nnt2017BORD0675
dc.description.abstractLa duplication interne en tandem au sein du gène du Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) est l’une des mutations les plus fréquemment observées dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). Elle est corrélée à un mauvais pronostic. Des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-FLT3 (FLT3-ITK) sont en cours de développement mais les premiers essais cliniques ont été décevants. Les rémissions sont de courte durée, et si une clairance leucémique sanguine est observée, la LAM persiste au sein de la moelle osseuse. Dans ce travail, nous avons démontré que les cytokines activatrices de STAT5, telles que l’interleukine-3 et la thrombopoïétine, et les basses pressions en oxygène, telles que celles observées au sein de la niche hématopoïétique augmentent l’expression et l’activité du récepteur tyrosine kinase AXL qui protège les cellules de LAM FLT3-ITD de l’apoptose induite par le FLT3-ITK quizartinib (AC220). Nous avons démontré dans un modèle murin que les cellules de LAM FLT3-ITD « knock-down » pour AXL sont plus sensibles au quizartinib, et que cette différence se révèle spécifiquement dans un modèle de prise de greffe hématopoïétique. La combinaison de stratégies inhibitrices du FLT3-ITD et d’AXL permettra d’améliorer l’efficacité des FLT3-ITK en atteignant la fraction de cellules responsable des rechutes, nichée dans son microenvironnement. A l’issue, nous avons démontré que le gilteritinib (ASP2215), double FLT3/AXL-ITK est plus efficace que le quizartinib pour atteindre ces cellules leucémiques médullaires. Enfin, nous avons démontré que la combinaison d’un anticorps monoclonal anti-AXL avec un FLT3-ITK ou de la cytarabine était une stratégie thérapeutique prometteuse dans les LAM FLT3-ITD ou sauvage.
dc.description.abstractEnInternal tandem duplication in Fms-like tyrosine kinase 3 gene (FLT3-ITD) is the most frequent mutation observed in acute myeloid leukemia (AML), and correlates with poor prognosis. FLT3 tyrosine kinase inhibitors (FLT3-TKI) have been promising for therapeutic strategies but clinical trials have revealed rarely long-lasting remission with persistent leukemic cells present in the bone marrow. In this work, we show that the hematopoietic niche microenvironment protects FLT3-ITD AML cells from FLT3-TKI quizartinib (AC220) through convergent up-regulation of AXL expression and activity. Cytokine-dependent activation of STAT5 enhances AXL gene transcription and expression, while low O2 concentration up-regulates AXL protein levels. Moreover, cytokines such as thrombopoietin or interleukin-3 directly activate AXL. RNA interference-based inhibition of AXL expression in FLT3-ITD AML cells allowed a selective purge of leukemic cells within their microenvironment when combined with FLT3-TKI in immuno-compromised mice. Altogether, our data support a strategy combining FLT3-TKI and anti-AXL therapy to eradicate FLT3-ITD AML cells, including those protected by the hematopoietic niche. In such a setting, we performed a study to test the efficacy of gilteritinib (ASP2215) and we showed in vitro and in vivo that this dual FLT3/AXL-TKI is more efficient to eradicate leukemic cells in their microenvironment than quizartinib which is a more specific FLT3-TKI. Finally, we also studied an anti-AXL monoclonal antibody on primary AML cells and showed that its efficacy could be interesting with FLT3-TKI and cytarabine in both FLT3-wild type and FLT3-ITD AML.
dc.language.isofr
dc.subjectLeucémie aiguë myéloblastique
dc.subjectFLT3-ITD
dc.subjectAXL
dc.subjectMicroenvironnement
dc.subjectHypoxie
dc.subjectCytokines
dc.subjectSTAT5
dc.subject.enAcute myeloid leukemia
dc.subject.enFLT3-ITD
dc.subject.enAXL
dc.subject.enMicroenvironment
dc.subject.enHypoxia
dc.subject.enCytokines
dc.subject.enSTAT5
dc.titleMicroenvironnement médullaire et résistance des LAM FLT3-ITD aux inhibiteurs de tyrosine kinase : Rôle pivot du récepteur TAM AXL
dc.title.enMicroenvironment favors FLT3-ITD AML resistance to FLT3-TKI through hypoxia- and STAT5- dependent upregulation of AXL
dc.typeThèses de doctorat
dc.contributor.jurypresidentMilpied, Noël
bordeaux.hal.laboratoriesBiothérapie des maladies génétiques inflammatoires et cancers (Bordeaux)
bordeaux.type.institutionBordeaux
bordeaux.thesis.disciplineBiologie cellulaire et physiopathologie
bordeaux.ecole.doctoraleÉcole doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
star.origin.linkhttps://www.theses.fr/2017BORD0675
dc.contributor.rapporteurMeggetto-Pradelle, Fabienne
dc.contributor.rapporteurSolary, Éric
bordeaux.COinSctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:journal&rft.title=Microenvironnement%20m%C3%A9dullaire%20et%20r%C3%A9sistance%20des%20LAM%20FLT3-ITD%20aux%20inhibiteurs%20de%20tyrosine%20kinase%20:%20R%C3%B4le%20pivot%20du%20r%C3%A9cept&rft.atitle=Microenvironnement%20m%C3%A9dullaire%20et%20r%C3%A9sistance%20des%20LAM%20FLT3-ITD%20aux%20inhibiteurs%20de%20tyrosine%20kinase%20:%20R%C3%B4le%20pivot%20du%20r%C3%A9cep&rft.au=DUMAS,%20Pierre-Yves&rft.genre=unknown


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