Élaboration de cocristaux pharmaceutiques par procédés assistés au CO2

Abstract

Pour l’industrie pharmaceutique, la conception de cocristaux permet de moduler les propriétés physico-chimiques de composés d’intérêt sans en altérer l’activité thérapeutique.Ces solides monophasés sont définis comme étant des structures comportant plusieurs espèces reliées entre elles par des liaisons faibles et neutres. Alors que la majorité des études de cocristallisation sont centrées sur la génération et la caractérisation de nouvelles phases, ce travail a eu pour objectif d’explorer une nouvelle méthode de fabrication de cocristaux, en utilisant des procédés assistés au CO2 supercritique. La possibilité de formerdes interactions entre composés de différentes natures par recristallisation au CO2antisolvant a été étudiée avec les versions discontinue GAS (Gaseous Anti-Solvent) et semicontinue SAS (Supercritical Anti-Solvent) sur deux systèmes: naproxène-nicotinamide et acétazolamide-théophylline. Le naproxène étant chiral, la cocristallisation à partir du mélange naproxène racémique-nicotinamide a également été abordée. Un cocristal connu etdeux phases cocristallines jamais observées, dont une racémique, ont pu être synthétisés.L’étude de l’influence de divers paramètres opératoires des procédés GAS et SAS, tels que la concentration de la solution initiale, le ratio des espèces ou le débit d’ajout de l’antisolvant,a permis une meilleure compréhension de la cocristallisation induite par CO2 supercritique.Les résultats ont montré que la pureté en cocristaux des poudres obtenues était influencée à la fois par la proportion de CO2 dans le mélange solution/CO2 et les concentrations des espèces en solution (contribution des équilibres thermodynamiques) mais également par l’homogénéité du réacteur de précipitation.