Modèles conjoints pour un biomarqueur semi-continu et un événement terminal avec application aux essais cliniques en cancérologie

Abstract

Evaluer l’efficacité des traitements dans les essais cliniques en oncologie soulève de multiples problèmes méthodologiques qui doivent être correctement traités afin de produire une estimation fiable des effets du traitement. Le but de ce projet de recherche est de proposer une nouvelle stratégie de modélisation dans le cadre de la modélisation conjointe pour étudier simultanément l’évolution de la taille tumorale (biomarqueur) et le risque de décès (évènement terminal). Un excès de zéros caractérise la distribution des mesures de taille tumorale, correspondant à des patients ayant une réponse au traitement qui se traduit par la disparition des tumeurs. Le modèle two-part a été proposé avec l’idée de décomposer la distribution du biomarqueur en une partie binaire (zéros vs. valeurs positives) et une partie continue, les deux étant généralement modélisés avec des modèles de régression à effets mixtes. Nous avons développé un modèle conjoint two-part pour lequel la partie binaire donne l’effet de covariables sur la probabilité de valeur nulle du biomarqueur tandis que la partie continue donne l’effet de covariables soit sur la valeur du biomarqueur parmi les positifs (forme conditionnelle) ou la valeur marginale du biomarqueur (forme marginale), tous deux répondant à différentes questions cliniques d’intérêt. Nous avons établi à l’aide de simulations que ce modèle fournit des estimations de paramètres non biaisées et nous l’avons comparé avec des approches alternatives telles qu’ignorer l’excès de zéro en ne décomposant pas la distribution du biomarqueur ou considérer les zéros comme des valeurs censurées (i.e., trop petites pour être mesurées). Nous montrons comment l’approche two-part est plus appropriée en présence de vrais zéros (i.e., non censurés). Ce nouveau modèle permet d’utiliser à la fois les mesures répétées de taille tumorale et les temps de survie pour comparer plusieurs lignes de traitement, ce qui pourrait impacter les décisions cliniques finales. Nous avons illustré ces développements sur la base de données réelles issues d’essais cliniques randomisés en cancérologie. Enfin, nous avons étendu l’estimation fréquentiste que nous avons implémentée dans le package R frailtypack à un cadre Bayésien avec le package R INLA afin de réduire le temps de calcul et résoudre les problèmes de convergence observés pour des structures de corrélation plus complexes. Les logiciels et codes pour l’estimation fréquentiste et Bayésienne de ce nouveau modèle sont publiquement disponibles pour s’assurer que ces outils sont facilement diffusés aux épidémiologistes, aux statisticiens ou chercheurs en sciences biomédicales. Les distributions semi-continues sont courantes dans la recherche biomédicale, par exemple lorsque l’on quantifie une exposition ou mesure les symptômes d’une maladie, notamment en génomique (microbiome, épigénétique), de sorte que le modèle proposé pourrait ouvrir un large spectre d’applications au-delà de la recherche relative au cancer.