Étude des fonctions de survie de l'oncogène Bcl xL : rôles de la déamidation de Bcl xL et de l'interaction avec la protéine Rab7

Abstract

La protéine Bcl xL, membre de la famille de Bcl 2, est essentiellement décrite pour son rôle dans l'inhibition de la mort des cellules. Récemment, un nouveau rôle lui a été attribué dans la régulation de la macro-autophagie, processus principalement décrit pour promouvoir la survie des cellules. Bcl xL exerce donc ses fonctions de survie à travers la régulation d'au moins deux processus différents.Si les fonctions anti-apoptotiques de Bcl xL ne sont plus à démontrer, ses fonctions dans la régulation de l'autophagie sont davantage débattues. Ainsi, nous avons centré ce travail sur la caractérisation des fonctions pro-autophagiques de Bcl xL afin de mieux comprendre ses fonctions de survie. Nos résultats suggèrent que Bcl xL subit in vivo et dans des cellules en culture une modification de type déamidation. Nous montrons que cette modification renforce les fonctions pro-autophagiques de Bcl xL sans affecter ses fonctions anti-apoptotiques. Par ailleurs, nous nous sommes intéressés à l'interaction entre Bcl xL et la petite GTPase Rab7, une protéine essentielle au processus autophagique et endocytique. Nous avons généré, et analysé d'un point de vue fonctionnel, des mutants de Bcl xL de type perte ou gain d'interaction avec Rab7. Notre principale conclusion est que Bcl xL stimule le trafic des vésicules médié par Rab7, et nous proposons que les fonctions pro-autophagiques de Bcl xL sont majoritairement dépendantes de son interaction avec Rab7. Cette étude contribue ainsi à mieux définir les fonctions pro-autophagiques de Bcl xL ainsi que les processus qui les régulent. Par ailleurs, elle approfondit nos connaissances des fonctions oncogéniques de Bcl xL en intégrant la composante supplémentaire de ses fonctions pro-autophagiques, et ouvre ainsi des perspectives pour l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses notamment.