Dysfonctions synaptiques glutamatergiques dans le cortex préfrontal de modèles murins de trisomie 21 surexprimant le gène Dyrk1a et stratégies thérapeutiques

Abstract

La trisomie 21 est la première cause de retard mental, phénotype majeur de la maladie. Elle est due à la présence d’un chromosome 21 supplémentaire. De nombreux gènes sont présents sur ce chromosome mais quelques-uns ont été proposés comme candidats pour les phénotypes neurocognitifs associés à la maladie, notamment le gène Dyrk1a. Il code pour une sérine-thréonine kinase, DYRK1A, à rôle majeur dans le développement cérébral et l’activité synaptique. Le cortex préfrontal sous-tend un ensemble de fonctions cognitives supérieures dont les fonctions exécutives et est impliqué dans la régulation du comportement émotionnel et de l’humeur, composantes largement affectées dans la trisomie 21. Ce travail de thèse a permis de caractériser des défauts majeurs de la transmission et la plasticité synaptique glutamatergique au sein du cortex préfrontal de deux modèles murins différents de trisomie 21: le modèle mBACtgDyrk1a surexprimant le gène murin Dyrk1a et le modèle Ts65Dn surexprimant 130 gènes de l’analogue murin du chromosome 21 dont Dyrk1a. Un autre versant de l’étude a concerné l’utilisation d’un composé inhibiteur de l’activité DYRK1A ou d’autres cibles cellulaires pour corriger les altérations préfrontales observées, constituant ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques pour les phénotypes neurocognitifs associés à la trisomie 21.