Etude de la causalité en pharmacovigilance et pharmaco-épidémiologie

Abstract

L’analyse de la causalité, qui consiste à déterminer si la prise d’un médicament est la cause de la survenue d’un événement, est la problématique centrale de la pharmacovigilance et de la pharmaco-épidémiologie.La première partie de ce travail aborde l’étude de la causalité au plan individuel, au travers des méthodes d’imputabilité. Nous avons d’abord comparé une méthode d’imputabilité récemment développée, la méthode logistique, et la méthode d’imputabilité officiellement utilisée en France à un jugement consensuel d’experts pris comme référence. Les résultats montrent que la méthode française d’imputabilité tend à sous-coter la responsabilité du médicament (faible sensibilité) alors que la méthode logistique tend à la surestimer (faible spécificité). Par la suite, une nouvelle version de la méthode française d’imputabilité visant à améliorer sa sensibilité et son pouvoir discriminant a été proposée. Le travail de validation portant sur cette méthode réactualisée montre une amélioration de sa sensibilité et des résultats se rapprochant plus du jugement consensuel d’experts. Pour la méthode logistique, les critères d’imputabilité et leurs poids ont été réévalués sur un échantillon plus important d’observations que celui ayant servi à la pondération initiale. La validité de cette nouvelle version et celle de l’un des algorithmes les plus couramment utilisés en pharmacovigilance, la méthode Naranjo, ont été comparées à un jugement consensuel d’experts. Les résultats concernant la validité interne et les qualités prédictives de la méthode Naranjo ne sont pas satisfaisants alors que la méthode logistique présente une spécificité améliorée ainsi qu’une bonne sensibilité et valeurs prédictives. Cette dernière méthode présente donc des caractéristiques qui devraient améliorer l’évaluation de la responsabilité des médicaments dans la survenue des événements indésirables. La mise en place de méthode d’imputabilité spécifique à une classe thérapeutique et/ou à un type d’événement indésirable pourrait aussi améliorer l’évaluation des événements indésirables. Nous proposons une grille d’imputabilité adaptée aux accidents hémorragiques sous antithrombotique. Dans la deuxième partie de cette thèse, l’analyse épidémiologique de la causalité est abordée en proposant deux méthodes : l’analyse populationnelle des cas individuels, en particulier leur délai de survenue après exposition médicamenteuse, et l’approche cas-population. Bien que beaucoup moins robustes que les méthodes classiques, elles sont testées sur des problématiques réelles de pharmacovigilance et les résultats montrent qu’elles peuvent être utiles pour une première exploration d’une association causale potentielle. En conclusion, ce travail méthodologique pourrait aider à mieux évaluer la responsabilité des médicaments dans la survenue d’événements indésirables après leurs autorisations de mise sur le marché.