Substrats neuronaux impliqués dans le sevrage des opiacés et dans le rappel des mémoires affectives associées

Abstract

L’addiction est un désordre psychobiologique caractérisé par des prises de drogue répétées, une incapacité à en contrôler la consommation et une tendance chronique à la rechute. Dans le cas des opiacés (morphine, héroïne), l’arrêt de la consommation de drogue induit un syndrome de sevrage qui peut être associé de manière forte et durable à l’environnement dans lequel il est vécu. Cette association est telle que même après une longue période d’abstinence, la simple réexposition à cet environnement peut faire émerger un état émotionnel aversif qui pourrait favoriser la rechute. Dans le cadre de la dépendance aux opiacés, il est de plus en plus clair que la réactivation des mémoires affectives associées au sevrage joue un rôle dans la motivation à rechercher de la drogue. Au plan neurobiologique, il a été montré au laboratoire que le processus de plasticité synaptique se met en place lors du conditionnement des stimuli conditionnés au sevrage des opiacés, au sein de structures limbiques impliquées à différents titres dans le processus d’apprentissage associatif. Il a été proposé que les effets de la réexposition aux stimuli conditionnés au sevrage soient dus à la réactivation spécifique de ces structures limbiques. Dans ces travaux, les stimuli environnementaux étaient associés à la fois à l’état aversif précoce du sevrage et à des symptômes somatiques, ce qui permet une première avancée dans la compréhension des processus cellulaires impliqués dans la formation et le rappel de la mémoire du sevrage. Cependant afin de mieux comprendre comment cette mémoire pourrait exercer un rôle dans la rechute, il est nécessaire d’analyser les substrats neuronaux mis en jeu de manière plus spécifique dans les effets conditionnés de la seule composante aversive précoce du sevrage. En effet, cette composante dite « motivationnelle » joue un rôle majeur chez l’individu dépendant dans le besoin de continuer à consommer la drogue, et potentiellement chez l’individu abstinent dans sa vulnérabilité à la rechute.L’objectif de mon travail de thèse a consisté à préciser les substrats neurobiologiques impliqués dans le sevrage des opiacés et dans le rappel des mémoires aversives associées notamment à la composante motivationnelle du sevrage.Dans un premier temps, nous avons développé une approche d’hybridation in situ fluorescente (catFISH) dont le principal avantage est de préciser la dynamique des activations neuronales induites par une stimulation. Nous avons validé l’utilisation du catFISH en caractérisant la dynamique d’activation neuronale dans le cortex préfrontal (CPF), le noyau accumbens (Nac), le noyau central (CeA) et basolatéral (BLA) de l’amygdale lors de la précipitation d’un syndrome de sevrage des opiacés. Nos résultats montrent que le catFISH permet de révéler des activations neuronales durables et que le CeA et le Nac présentent une dynamique d’activation différente en réponse à la précipitation du sevrage des opiacés.Dans une deuxième partie nous avons étudié les substrats neuronaux impliqués lorsque le rappel des mémoires du sevrage des opiacés exerce un effet sur un comportement opérant dirigé vers la nourriture, et ceci en fonction de l’intensité du sevrage. L’utilisation du catFISH nous a permis de différencier les activations neuronales induites par la réexposition au contexte du sevrage ou par la présentation du stimulus conditionné au sevrage. Nos résultats montrent que le CPF et le Nac shell sont impliqués dans le rappel des mémoires contextuelles du sevrage et que le CPF ainsi que le Nac core et le BLA sont activés par le rappel du stimulus conditionné au sevrage.Enfin, nous avons analysé dans un protocole d’aversion de place conditionnée les substrats neurobiologiques recrutés par le rappel des mémoires associées au syndrome de sevrage motivationnel des opiacés. Nos résultats indiquent que le Nac shell et le BLA sont les deux structures cérébrales les plus sensibles au rappel des mémoires du sevrage. L’ensemble de ce travail a permis de faire ressortir le rôle crucial du Nac shell et du BLA au sein du réseau de substrats neuronaux impliqués dans le traitement des mémoires émotionnelles aversives associées au sevrage des opiacés. Ces structures pourraient représenter les substrats communs au traitement des mémoires émotionnelles associées aux effets de drogues d’abus. L’ensemble de ces résultats devra être mis en perspective avec des travaux débutés lors de ma thèse en électrophysiologie in vivo sur animal se comportant. Ces travaux consisteront à étudier de façon longitudinale les dynamiques du réseau CPF/Nac/BLA lors de la formation et le rappel des mémoires du sevrage et permettront de mieux définir les rôles spécifiques que jouent les substrats neurobiologiques que nous avons étudiés dans le traitement des mémoires du sevrage des opiacés.