Le role de l’excitabilité neuronale intrinsèque pour les fonctions du réseau pré-limbique

Abstract

Le but de ce travail était de caractériser l’identité cellulaire des neurones de la couche 5 de l’aire prélimbique (PL) du cortex préfrontal médial (mPFC) chez la souris. En effectuant cette analyse, nous avons considéré les propriétés intrinsèques de ces neurones, leur morphologie, leur connectivité et enfin leur profil de transcription. Dans la première partie de cette étude, nous avons examiné la question de savoir comment l'expression des récepteurs à une molécule neuromodulatrice importante (dopamine) pouvait être utilisée, en plus d'autres critères, pour la caractérisation de l'identité de type cellulaire. Dans le PL, deux types de récepteurs principaux, les récepteurs de la dopamine 1 (D1R) et 2 (D2R) ont été décrits. Nous avons caractérisé l'identité cellulaire de ces neurones chez des souris de type sauvage (WT), puis utilisé ces résultats comme référence pour la caractérisation des défauts moléculaires et cellulaires dans le PL de Fmr1-KO, un modèle du syndrome du X fragile (SXF) et du trouble du spectre autistique (TSA). Pour ce faire, nous avons analysé les propriétés électriques intrinsèques de ces neurones et réalisé un regroupement de neurones basé sur ces propriétés intrinsèques. Nous avons analysé la morphologie de ces neurones, ainsi que leurs principales projections vers d'autres zones du cerveau. En outre, l'analyse du séquençage de l'ARNm a révélé plus de 500 gènes différemment exprimés entre les neurones D1R et D2R. Une analyse plus poussée du profil de transcription de ces neurones a révélé des différences en fonction d'un certain nombre de catégories différentes telles que l'expression des canaux ioniques, des facteurs de transcription et des molécules d'adhésion cellulaire. Ces données ont ensuite servi de référence pour la caractérisation des changements moléculaires et physiologiques du PL dans SXF / TSA. SXF est la cause héréditaire de déficience intellectuelle la plus fréquente et la cause génétique d'autisme la plus fréquente. Le SXF est caractérisé par des déficits d'apprentissage et de mémoire, un comportement répétitif, des convulsions et une hypersensibilité aux stimuli sensoriels (par exemple visuels). La modulation de la dopamine est modifiée dans ce modèle et il était donc pertinent de déterminer l’impact des modifications de ce système modulateur important pourraient avoir sur l’identité cellulaire dans SXF. Nous avons observé des différences de propriétés intrinsèques entre les neurones D1R et D2R. Cependant, ces changements ont montré des différences importantes par rapport à ceux observés chez les souris WT. Ces différences pourraient être expliquées par des altérations de l'expression de l'ARNm dans ces deux populations neuronales chez la souris Fmr1-KO. Nos découvertes indiquent en particulier une surexpression de gènes, notamment dans la population D1R de souris Fmr1-KO. Dans la deuxième partie de cette étude, nous avons porté notre attention sur les modifications des propriétés électrophysiologiques intrinsèques du PL projetant vers l’amygdale lors du codage précoce de la mémoire de peur contextuelle. Nous avons utilisé le conditionnement contextuel de la peur conjointement avec le traçage rétrograde et des enregistrements électrophysiologiques à cellules entières de neurones pyramidaux marqués chez des souris mâles adultes C56BL/6J âgées de 2 à 3 mois. Nous montrons que les neurones projetant dans l'amygdale présentent des modifications de l'excitabilité neuronale dépendantes de l'apprentissage au début de l'encodage du conditionnement contextuel de la peur, mais pas au niveau du long-terme. De plus, nous avons démontré que la manipulation des propriétés intrinsèques de cette population spécifique pendant les phases précoces ou le codage de la mémoire (mais pas pendant les phases de mémoire à long-terme) entraînaient des modifications du rappel de la mémoire de peur à un point temporel distant.