Stabilisation et mimes de structures secondaires peptidiques : applications aux hélices alpha et feuillets beta

Abstract

Des avancées en biologie moléculaire ont permis de voir émerger des molécules biologiques (anticorps, hormones) comme agents thérapeutiques. Les peptides qui peuvent adopter les structures secondaires (hélices α et feuillets β) rencontrées dans les protéines et qui possèdent des caractéristiques intermédiaires entre les petites molécules et les protéines, représentent donc un enjeu thérapeutique intéressant. Leurs principaux inconvénients résident dans leur faible stabilité plasmatique, leur faible pénétration cellulaire et leur flexibilité conformationnelle qui limitent leur développement thérapeutique. Stabiliser la structure secondaire de peptides dans leur conformation bioactive ou développer des squelettes non naturels comme peptidomimes sont devenus des moyens de contourner ces difficultés. A ce jour, diverses approches chimiques ont été proposées pour stabiliser le repliement en hélice α comme la macrocyclisation entre deux chaînes latérales d’un peptide. Une première partie de cette thèse a consisté à développer une stratégie de macrocyclisation menant à des agrafes peptidiques originales, comportant une fonction guanidine polaire. Différentes séquences peptidiques ont ainsi pu être macrocyclisées en (i, i+4) ou (i, i+7), et des études structurales ont été amorcées. L’introduction d’une guanidine pourrait apporter de nouvelles propriétés aux peptides macrocyclisés dont l’amélioration de leur perméabilité cellulaire. Le feuillet β multi-brins, l’autre structure secondaire d'intérêt, s'avère être moins étudié par les chimistes malgré son importance biologique, en raison probablement d'une tendance excessive à l’agrégation et la précipitation. Pour réussir à obtenir des peptidomimes stables de ces feuillets β, il est possible d’avoir recours à des squelettes non naturels comme les foldamères. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la conception d'une nouvelle classe de molécules programmées pour se replier en feuillets β, par formation de liaisons hydrogène intramoléculaires. Des foldamères alternant des motifs coudes et brins artificiels comportant des dérivés de diamine et diacide ont alors été synthétisés. Des études en solution et à l’état solide sur ces molécules ont attesté leur repliement en feuillet β multi-brins.