Application au mésothéliome, le cancer de l'amiante

Abstract

Cet article présente le ciblage sélectif vers les tumeurs d'inhibiteurs des désacétylases d'histones grâce à une pla-teforme polymère nanoparticulaire produite par polymérisation par métathèse par ouverture de cycle de macro-monomères α,ω-poly(oxyde d'éthylène) azido-norbornényl fonctionnalisés par chimie click. Dans nos modèles de mésothéliome, une accumulation sélective élevée de ces particules a été obtenue dans les tumeurs. La libération des inhibiteurs implique un polymère conjugué pH-sensible conduisant à une réduction jusqu'à 80 % du poids de la tumeur pour le meilleur composé, et ceci sans toxicité pour les cellules saines. Ce travail démontre que des nanovecteurs théranostiques permettent d'optimiser la délivrance d'inhibiteurs épigénétiques dans les tumeurs, améliorant ainsi leurs propriétés antitumorales in vivo. Mots-clés Épigénétique, désacétylases d'histone, inhibiteurs, nanoparticules, ROMP, cancer, amiante. Abstract Polymeric nanoparticle for treating cancers: application in mesothelioma, the asbestos-related cancer This article presents the selective tumour delivery of histone deacetylases inhibitors using a polymeric nanoparticle platform produced by ring-opening metathesis polymerization (ROMP) of azido-polyethylene oxide-norbornene macromonomers functionalized using click chemistry. In our models of mesothelioma, a highly selective accumulation of the particles in the tumour was obtained. The release of the drugs involved a pH-responsive polymer conjugate leading to 80% reduction of tumor weight for the best compound without toxicity. This work demonstrates that the use of theranostic nanovectors leads to an optimized delivery of epigenetic inhibitors in tumours and then, improving their anti-tumour properties in vivo. algré d'importants progrès dans les traitements des cancers, les résistances acquises et certaines formes très agressives et moins répandues sont toujours en attente de traitements efficaces. Les nouvelles solutions proposées pour répondre à ces problèmes tiennent compte des avancées récentes dans notre connaissance de la biologie en général et des cancers en particulier, mais également de celles relatives à une meilleure distribution des molécules actives chez les patients selon le type de cancer à traiter. Dans le domaine de la biologie, l'approche épigénétique a émergé ces vingt dernières années [1-2]. Si la génétique est aujourd'hui bien assimilée par la communauté scientifique, restait la question de comprendre pourquoi un génome com-mun à toutes nos cellules (génotype) donnait différents types de cellules (phénotype). Cette question a été résolue en consta-tant qu'à génome identique, seuls certains groupes de gènes sont activés dans des cellules différentiées, et que cette activation de certains gènes est le résultat de mécanismes épigéné-tiques (du grec epi, sur, au-dessus, à cause de, et genêtikós, apte à procréer, qui engendre, produit). L'activation ou non d'un gène est contrôlée en partie par des modifications post-traductionnelles réversibles intervenant sur l'ADN et les protéines histones. Ces modifications d'ordre chimique influencent la reconnaissance par les facteurs de transcription des parties du génome devant être transcrites ; ce sont la méthylation du carbone 5 des cytosines de l'ADN et des formes oxydées de cette méthylcytosine (CH 2 OH, CH=O, COOH), ainsi que des modifications des protéines histones, avec pour les plus importantes l'acétylation et la (poly)méthy-lation sur les résidus lysine et la (poly)méthylation sur les rési-dus arginine (figure 1). D'autres modifications existent, telles que la sumoylation et différentes formes d'acylation des lysines, ainsi que la glycosylation et la phosphorylation sur les résidus tyrosine et sérine, découvertes plus récemment et