Nanoparticules polymères ciblant le récepteur CXCR3 : élaboration et évaluation sur modèles de tumeur

Abstract

La thèse présentée porte sur l’élaboration de nanoparticules polymères fonctionnalisées par le ligand SCH546738 afin de cibler le récepteur CXCR3 surexprimé sur les cellules cancéreuses. La synthèse des copolymères à blocs Poly(triméthylène carbonate)-b-Poly(éthylène glycol) (PTMCb- PEG) et PTMC-b-PEG-SCH546738, puis leurs auto-assemblages dans l’eau avec des pourcentages différents de l’un par rapport à l’autre et enfin l’activité biologique de ces nanoparticules in vitro ont été réalisés. Une série de PTMC-b-PEG de fraction hydrophile massique f différentes (entre 34 et 6%) ont été obtenus par polymérisation par ouverture de cycle (ROP) du monomère triméthylène carbonate (TMC) amorcée par un PEG (MW= 2000 g/mol). Les études d’auto-assemblage ont montré que la fraction hydrophile était liée à la morphologie des objets obtenus (micelles et vésicules) et que la taille et la morphologie pouvaient être modulées en fonction du protocole utilisé. Des PTMC-b-PEG-SCH546738 ont été obtenus par couplage convergent entre le PEG-SCH546738 et le bloc PTMC. Le co auto-assemblage entre les copolymères fonctionnalisés et non fonctionnalisés a été réalisé par nanoprécipitation contrôlée par un système de microfluidique qui permet d’obtenir des polymersomes monodisperses de tailles contrôlées. Le pourcentage molaire de SCH546738 en surface des polymersomes a été fixé à 5, 10 et 20 % et à l’aide d’une nanoparticule contrôle ces échantillons ont pu être testés in vitro sur cellules HEK 293 et U87 surexprimant le CXCR3-A. L’influence du ligand et son pourcentage sur l’internalisation des nanoparticules à différents temps et sur le blocage des voies de signalisation des cellules cancéreuses ont été observés.