Potentiel thérapeutique d'OP2113 dans l'hypertension pulmonaire hypoxique

Abstract

Dans la circulation pulmonaire, la mitochondrie contribue à la signalisation intracellulaire physiologique via la production d’espèces réactives dérivées de l’oxygène (ERO) et joue ainsi un rôle de senseur de l’oxygène qui coordonne la vasoconstriction hypoxique pulmonaire, une réponse physiologique spécifique de la circulation pulmonaire permettant de maintenir constant le rapport ventilation/perfusion. Lorsque l’hypoxie est maintenue dans le temps (hypoxie chronique), elle induit alors une hypertension pulmonaire (HTP) secondaire. Ce type d’HTP survient chez les patients souffrant de maladies respiratoires hypoxémiantes chroniques ou étant exposés à la haute altitude. Il s’agit d’une maladie multifactorielle et progressive, qui ne présente à l’heure actuelle aucun traitement curatif. La mise en place de l’HTP hypoxique est associée à des altérations de la fonction et de la structure des artères pulmonaires (AP), se caractérisant notamment par une hyperréactivité, une dysfonction de l’endothélium et un remodelage des différentes couches de la paroi vasculaire (intima, média et adventice). Ces modifications aboutissent à l’augmentation des pressions et résistances artérielles pulmonaires, obligeant ainsi le ventricule droit (VD) à compenser l’augmentation de postcharge par une hypertrophie adaptative. Si la progression de l’HTP n’est pas ralentie, ce remodelage cardiaque s’accompagne d’une dysfonction contractile puis une insuffisance cardiaque droite menant au décès du patient. Des altérations des fonctions et de la quantité de mitochondries ont été mises en évidence, que ce soit au niveau de l’AP ou du VD. De plus, les modèles expérimentaux d’HTP sont associés à une augmentation de la production des ERO (stress oxydant) au niveau des AP et VD, en particulier dans le modèle hypoxique chronique. Les ERO peuvent notamment participer à l’hyperréactivité et au remodelage artériel pulmonaire ainsi qu’à l’altération de la fonction cardiaque. Ainsi, les ERO jouent un rôle indéniable dans l’HTP. La société OP2 Drugs dispose d’un médicament en repositionnement qui inhibe spécifiquement les ERO produits par le complexe I de la mitochondrie sans bloquer son fonctionnement normal : OP2113. Ainsi, ce travail a permis de définir le potentiel thérapeutique d’OP2113 dans les altérations artérielles pulmonaires et cardiaques observées dans l’HTP hypoxique, via un traitement à l’OP2113 in vitro (artères isolées de rats sains et souffrant d’HTP hypoxique et cellules musculaires lisses humaines exposées à l’hypoxie) et in vivo (traitement préventif et curatif sur des rats sains ou souffrant d’HTP hypoxique). Ce projet a aussi mis en évidence certains mécanismes d’action d’OP2113 dans la sphère artérielle pulmonaire.