Modélisation de l'histoire naturelle des démences et implications des facteurs de risques vasculaires dans la cohorte MEMENTO

Abstract

La démence est un syndrome qui se manifeste par une altération progressive des fonctions cognitives jusqu’à la perte de l’autonomie. Il existe plusieurs étiologies de la démence dont la plus fréquente est la maladie d’Alzheimer qui est la conséquence de lésions cérébrales spécifiques. La cascade amyloïde en est la principale hypothèse physiopathologique selon laquelle le déclin cognitif est causé par la mort des neurones consécutive à une neuropathologie initiée par l’agrégation anormale de molécules, les peptides tau et amyloïde. Cette hypothèse est cependant souvent remise en question et l’histoire naturelle de la maladie reste insuffisamment comprise, notamment les interrelations et la séquence temporelle des marqueurs de la maladie d’Alzheimer. De plus, la contribution des conséquences cérébrales des facteurs de risque vasculaires pourrait être sous-estimée dans les mécanismes physiopathologiques de la démence. En particulier l’hypertension artérielle entraîne des anomalies des petits vaisseaux sanguins du cerveau qui pourraient accélérer l’entrée dans la démence. Mes travaux de recherche s’appuient sur les données multimodales de la cohorte MEMENTO (2011-2019) qui inclut 2323 participants issus de 28 centres mémoire français et suivis de façon régulière avec des données répétées cliniques, psychométriques, biologiques et d’imageries cérébrales. Les objectifs sont (1) de décrire la séquence temporelle d’évolution de marqueurs multimodaux avec l’application d’un modèle mixte à recalage temporel qui permet de modéliser la progression des marqueurs selon un temps latent de la maladie et (2) d’étudier les voies d’actions de l’hypertension et de son contrôle dans l’association avec la cognition à l’aide de modèles d’équations structurelles qui permettent d’analyser la médiation. Pour ces travaux de thèse, j’ai étudié particulièrement (i) des tests neuropsychologiques qui évaluent la mémoire, le langage, la fonction exécutive et la fonction visuo-spatiale ; (ii) des marqueurs de neurodégénérescence : volume de l’hippocampe, épaisseur du cortex cérébral, scanner du métabolisme glucidique (TEP FDG) et fraction du volume crânien occupée par le cerveau ; (iii) des marqueurs de neuropathologie : mesures des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien des peptides amyloïdes et tau et scanner de l’agrégation des peptides amyloïdes (TEP amyloïde) ; (iv) un marqueur d’anomalies des petits vaisseaux sanguins du cerveau : le volume des hypersignaux de la substance blanche. Les résultats ont permis d’une part de mettre en évidence une incertitude sur le rôle initiateur du peptide amyloïde et l’influence substantielle des caractéristiques individuelles (facteur de risque génétique et niveau d’études) sur la séquence temporelle des marqueurs de progression de la maladie. D’autre part les résultats mettent en évidence l'importance de la prise en charge et du contrôle de l'hypertension. Nous avons en effet montré que l’hypertension non contrôlée est associée à une dégradation de la structure cérébrale et des performances cognitives inférieures. Ces travaux de thèse ont montré que la modélisation de la progression selon le temps latent de maladie pourrait permettre de mieux caractériser les individus avant l’apparition des symptômes, d’améliorer leurs prises en charge, et d’identifier des axes de prévention potentiels. Les stratégies destinées à renforcer le contrôle de la pression artérielle pourraient contribuer à ralentir la dégénérescence du cerveau et à prévenir la démence. Les perspectives de ces travaux incluent l’exploitation d’un nombre plus important de marqueurs et de données répétées pour décrire plus précisément l’influence des facteurs de risque de démence sur la dynamique de progression des marqueurs.