Conception, synthèse et formulation de nanoémulsions de nucléolipides pour les maladies neurodégénératives

Abstract

Les maladies neurodégénératives sont des maladies chroniques courantes engendrant une forte dépendance et dont la fréquence augmente avec l'avancée en âge. Les thérapies actuelles ne soignent que les symptômes faisant du développement de nouveaux traitements un réel enjeu sociétal et un défi important pour la recherche. Une des difficultés dans le développement de thérapeutiques est de permettre le passage des membranes biologiques et notamment de la Barrière Hémato-Encéphalique, qui lorsqu'elle est intègre, empêche le passage cérébral de 98% des molécules. Les nanoémulsions (NE) lipophile dans hydrophile (L/H) sont des nanosystèmes véhicules ou vecteurs de substances actives lipophiles favorisant le passage cérébral. Des résultats antérieurs de l'équipe ont par ailleurs montré que les nucléolipides pourraient être des candidats pour faciliter le passage de la BHE en agissant comme des promoteurs d'absorption. Le travail de cette thèse a porté sur la conception d’une plateforme nucléolipidique lipophile, non virale et formulable au sein d’une nanoémulsion (L/H). La maladie de Parkinson (200 000 cas en France pour une incidence de 25 000 cas par an), est liée à la dégradation et disparition progressive des neurones dopaminergiques. L'altération de la fonction lysosomale, et notamment de son pH, sont aujourd'hui admis comme un facteur clé de la neurodégénérescence dans la maladie de Parkinson. Le pH de ces organites intracellulaires est anormalement élevé dans les neurones dopaminergiques dysfonctionnels. La restauration de l’acidité des lysosomes représente une stratégie prometteuse pour une action thérapeutique mais seuls quelques agents ciblant spécifiquement le pH lysosomal ont été rapportés à ce jour. Des monomères nucléolipides et des analogues multimères ont été conçus comme des prodrogues bioinspirées et biodégradables, portant une ou plusieurs entités d’acide succinique biocompatible comme substance active. Ces nucléolipides prodrogues ont pu être formulés avec succès au sein de nanoémulsions L/H. Leur évaluation biologique in vitro sur cellules humaines modèles de la maladie de parkinson a montré leur capacité à être internalisés et à restaurer le pH lysosomal sans effet cytotoxique. La même stratégie, consistant à développer un nanovecteur lipidique, a été appliquée à la maladie d'Alzheimer en synthétisant cette fois des hybrides nucléolipides peptides. En effet, certains peptides dont le peptide KLVFFA sont connus pour inhiber efficacement la fibrillation amyloïde pathologique. La synthèse de composés peptidiques rendus lipophiles, formulés au sein de NE, permettrait ainsi d'envisager un développement thérapeutique ultérieur. Nos premiers résultats prometteurs, obtenus sur l'acidification des lysosomes dans le cadre de la maladie de Parkinson, ouvrent la voie à l'utilisation de nucléolipides synthétiques originaux dans le traitement d'autres pathologies impliquant une dysfonction lysosomale.