Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia
CASTELLI, Florence
Médicaments et Technologies pour la Santé [MTS]
Service de Pharmacologie et Immunoanalyse [SPI]
Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé [LI-MS]
Small molecule analysis and omics [SMART-OMICS]
MetaboHUB-IDF
CEA- Saclay [CEA]
Université Paris-Saclay
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FENAILLE, François
Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments [LEMM]
Laboratoire Innovations en Spectrométrie de Masse pour la santé [LI-MS]
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SARRY, Jean-Emmanuel
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse [CRCT]
Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse [CHU Toulouse]
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Article de revue
This item was published in
Journal of Experimental Medicine. 2021-03-24, vol. 218, n° 5, p. e20200924
Rockefeller University Press
English Abstract
Mutations in IDH induce epigenetic and transcriptional reprogramming, differentiation bias, and susceptibility to mitochondrial inhibitors in cancer cells. Here, we first show that cell lines, PDXs, and patients with acute ...Read more >
Mutations in IDH induce epigenetic and transcriptional reprogramming, differentiation bias, and susceptibility to mitochondrial inhibitors in cancer cells. Here, we first show that cell lines, PDXs, and patients with acute myeloid leukemia (AML) harboring an IDH mutation displayed an enhanced mitochondrial oxidative metabolism. Along with an increase in TCA cycle intermediates, this AML-specific metabolic behavior mechanistically occurred through the increase in electron transport chain complex I activity, mitochondrial respiration, and methylation-driven CEBPα-induced fatty acid β-oxidation of IDH1 mutant cells. While IDH1 mutant inhibitor reduced 2-HG oncometabolite and CEBPα methylation, it failed to reverse FAO and OxPHOS. These mitochondrial activities were maintained through the inhibition of Akt and enhanced activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 PGC1α upon IDH1 mutant inhibitor. Accordingly, OxPHOS inhibitors improved anti-AML efficacy of IDH mutant inhibitors in vivo. This work provides a scientific rationale for combinatory mitochondrialtargeted therapies to treat IDH mutant AML patients, especially those unresponsive to or relapsing from IDH mutant inhibitors.Read less <
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Cancer et Pharmacologie : Projet de Toulouse-Oncopole et de sa Région
Analyse intégrée de la résistance dans les cancers hématologiques
Développement d'une infrastructure française distribuée pour la métabolomique dédiée à l'innovation
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