Radiosensibilisation des tumeurs digestives par des molécules bioactives de l’alimentation

Abstract

Contexte : La radiothérapie (RT) est couramment utilisée pour la prise en charge des tumeurs digestives, notamment le cancer du rectum (RC) et l'adénocarcinome du canal pancréatique (PDAC). La RT est souvent associée à la chimiothérapie pour en augmenter l'efficacité, au prix d'une toxicité importante. La radiochimiothérapie ne peut donc être proposée à tous les patients. Les composants bioactifs (BFC) d'origine naturelle, dont le resvératrol et la capsaïcine, peuvent potentialiser l'effet antitumoral des rayonnements ionisants. Cette radiosensibilisation peut être d'un grand intérêt si les tissus sains environnants sont épargnés. Objectifs : Ce travail a évalué la radiosensibilisation de modèles de PDAC et de RC par le resvératrol et la capsaïcine et a exploré les mécanismes impliqués dans leur action spécifique aux tumeurs, aux niveaux cellulaire et moléculaire. Méthodes : La survie cellulaire a été évaluée in vitro en présence de BFC sur différentes lignées cellulaires tumorales et non tumorales de PDAC et CRC. La métabolisation du resvératrol a été évaluée par spectrométrie de masse et corrélée avec l'expression des gènes des UDP-glucosyltransferases 1A (UGT1A ) par RT-qPCR. L'implication des enzymes UGT1A dans la sensibilité au resvératrol des cellules colorectales a été établie par modulation de l'expression des UGT1A. L’effet radiosensibilisant des BFCs a été évalué via l’exploration des processus d’apoptose et de leur impact sur le cycle cellulaire. Les voies moléculaires impliquées dans la radiosensibilisation ont été analysées par western blot. L'analyse de radiosensibilisation in vivo a été testée sur des xénogreffes de cellules tumorales humaines sous- cutanées. Résultats : Le resvératrol (R) et la capsaïcine (C) présentaient un effet cytotoxique sur les cellules tumorales et cet effet était renforcé par leur combinaison. Parallèlement, le cycle cellulaire était arrêté et l'apoptose induite. La résistance au resvératrol était liée à l'expression des gènes UGT1A dans les lignées digestives tumorales et non tumorales. L’inhibition de l'expression du gène UGT1A10 par shRNA permettait de réduire la métabolisation du resvératrol et augmentait sa toxicité. À l'inverse, lasurexpression du gène UGT1A10 augmentait la métabolisation et s’accompagnait d'une diminution de la cytotoxicité. Le resvératrol affectait l'homéostasie des cellules tumorales intestinales avec notamment une diminution des niveaux de nucléotides pyrimidiques, aboutissant à une réduction globale de la transcription et de la traduction. Cet effet n’était pas observé sur les cellules non-tumorales. Le resvératrol et la capsaïcine radiosensibilisaient les tumeurs xénogreffées en induisant un arrêt du cycle cellulaire et à une augmentation de l'apoptose. De plus, un meilleur contrôle de la croissance tumorale était obtenu pour les souris irradiées et traitées par les BFCs par rapport aux souris recevant uniquement la RT. Enfin, le traitement par BFCs engendrait un déséquilibre de la voie de réparation de l'ADN radio-induite amplifiant le phénomène apoptotique dans le modèle murin de tumeur PDAC. Conclusions : Les BFCs représentent des agents radiosensibilisants des tumeurs digestives prometteurs. Le resvératrol présente une cytotoxicité spécifique aux tumeurs lié fonctionnellement avec l'expression des gènes UGT1A dans les cellules et les tissus tumoraux digestifs. De plus, les BFCs et en particulier le resvératrol affectent l'homéostasie globale des cellules tumorales, en altérant les fonctions cellulaires de base. La combinaison du resvératrol et de la capsaïcine radiosensibilise les tumeurs pancréatiques et colorectales dans des modèles précliniques murins. Ces travaux positionnent les BFCs comme des solutions alternatives pour la radiosensibilisation des tumeurs, sans effet secondaire systémique souvent observé avec la chimiothérapie conventionnelle.