Ingénierie de peptides biologiquement actifs à l’aide de foldamères

Abstract

Les structures hélicoïdales, outre leur rôle structural dans les protéines, sont aussi présentes aux interfaces participant directement aux interactions avec des protéines partenaires et contribuant ainsi à de nombreux processus biologiques. L'utilisation de courts segments peptidiques hélicoïdaux pour moduler ou perturber ces interactions, lorsqu'elles sont associées à des maladies humaines, représente un réel intérêt pharmacologique. Toutefois, des segments peptidiques isolés ne permettent pas toujours de conserver une structure secondaire bien définie et présentent souvent une susceptibilité accrue à la dégradation par les enzymes circulantes. Par ailleurs, et à quelques exceptions près, les peptides non formulés ou sans modification dans leur structure affichent généralement une faible perméabilité membranaire, ce qui limite encore leur utilisation. La découverte que des hélices peptidiques stabilisées chimiquement peuvent surmonter certains, sinon tous ces obstacles, est à l’origine d'avancées récentes notables pour le développement thérapeutique des peptides. Dans ce contexte, la technologie des Foldamères suscite un intérêt grandissant pour mimer et stabiliser des hélices peptidiques. L’objectif principal de ce projet de thèse qui est dirigé par Gilles Guichard (CBMN, UMR 5248) et Sébastien Goudreau (CEO d’UREkA) est d’identifier les principes généraux pouvant guider l’optimisation basée sur la structure de foldamères oligourées ciblant des surfaces de protéines. Cet objectif pourra être atteint en combinant des études de relation structure-activité et la détermination de structures à résolution atomique de complexes entre les cibles protéiques sélectionnés pour leur intérêt thérapeutique et les ligands foldamères étudiés. Il s’agira également d’étudier de nouvelles approches chimiques comme la macrocyclisation pour stabiliser les conformations hélicoïdales de ces foldamères à base d’urée, et d’évaluer l’impact de ces différentes modifications sur les propriétés de résistance à la protéolyse et de pénétration cellulaire des composés étudiés.