Rôle des lymphocytes T CD4+ folliculaires dans la physiopathologie de la leucémie lymphoïde chronique

Abstract

La leucémie lymphoïde chronique (LLC), leucémie la plus fréquente chez l’adulte, est caractérisée par l’accumulation de petits lymphocytes B matures dans la moelle osseuse, les organes lymphoïdes secondaires et le sang périphérique due à une prolifération anormale et à une résistance accrue à l’apoptose des cellules B. La LLC est d’évolution lente et de pronostic variable ; certains patients sont asymptomatiques alors qu’à l’inverse, d’autres présentent une forme agressive de la maladie associée à des complications potentiellement mortelles. Bien que les altérations génétiques jouent un rôle clé dans la pathogénèse de la maladie, elles ne sont pas suffisantes au développement de la maladie. De nombreuses études ont effectivement démontré que les interactions des B-LLC avec les cellules présentes dans l’environnement tumoral sont essentielles pour leur prolifération et promeuvent leur résistance à l’apoptose. Ainsi, les lymphocytes B-LLC migrent dans les ganglions, et rencontrent des lymphocytes T activés qui favorisent leur prolifération et leur résistance à l’apoptose. De plus, un modèle de transfert adoptif de lymphocytes T CD4+ autologues dans des souris a démontré leur capacité à promouvoir la survie et la prolifération des lymphocytes B-LLC in vivo, mettant en avant le rôle des lymphocytes T dans la pathogénèse de la LLC. Différentes sous populations de lymphocytes T CD4+ coexistent, chacune ayant ses propres caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles. Malgré de nombreuses études sur le rôle des LTh dans la LLC, l’implication de chacune des sous-populations dans la pathogénèse de la LLC reste à définir. À titre d’exemple, de grandes quantités plasmatiques d’IFNγ sont détectées dans un modèle murin de LLC, suggérant un rôle des lymphocytes Th1. Par opposition, la progression de la LLC dans un modèle génétique murin, a été démontré comme étant indépendante de cette accumulation de Th1. De plus, de nombreuses études utilisant des modèles murins ou des prélèvements de patients ont également mis en lumière l’implication d’autres sous populations de LTh telles que les lymphocytes Th2 et Th9. Ces résultats controversés peuvent s’expliquer par l’utilisation de différents modèles murins ou d’études chez des patients à différents stades de la maladie, ou sous traitement. Il parait ainsi important d’obtenir une vue d’ensemble du compartiment T chez des patients LLC aux différents stades cliniques de la maladie et de s’affranchir de l’effet des traitements. Pour cela, nous avons réalisé une analyse non supervisée, par cytométrie en flux, sur le sang d’individus contrôles et de patients LLC non traités. Nos résultats ont montré une expansion des lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) CXCR5+ qui jouent un rôle critique dans la sélection, la survie et la différenciation des lymphocytes B en cellules B sécrétrices d’anticorps et en lymphocytes B mémoires via leur expression de CD40L et leur production d’IL-21. Ces lymphocytes Tfh de patients LLC sont PD1+IL-21+IFNγ+ et donc orientés vers un phénotype Th1 et activés. L’accumulation des Tfh est positivement corrélée avec le stade clinique de la maladie et négativement corrélée avec les taux sériques d’IgG et d’IgA, l’hypogammaglobulinémie étant un facteur de risque de complications infectieuses. De plus, une corrélation existe entre le nombre de Tfh et la charge tumorale, représentée par le nombre de lymphocytes B malins circulants. Finalement, nous avons montré que les lymphocytes Tfh sont capables d’induire la prolifération des lymphocytes B-LLC in vitro, par un mécanisme dépendant de l’IL-21 mais indépendant de l’IFNγ. Nos données démontrent donc un rôle des lymphocytes Tfh dans la progression de la maladie.