Implications immuno-métaboliques de la phagocytose de bactéries par les macrophages

Abstract

Les macrophages sont des cellules essentielles de l'immunité innée qui sont localisées dans tous les tissus et constituent la première barrière contre les infections et les lésions tissulaires. Lors d'une infection microbienne, les récepteurs de l'immunité innée (ou pathogen recognition receptors, PRRs) reconnaissent des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMPs pour pathogen-associated molecular patterns) et déclenchent des voies de signalisation pour initier les réponses antimicrobiennes. L'engagement des PRRs reprogramme également le métabolisme cellulaire des macrophages pour soutenir l'immunité innée et réoriente l'utilisation des nutriments du microenvironnement pour répondre aux besoins métaboliques des macrophages activés et pour s'adapter aux spécificités de la réponse immunitaire innée déclenchée. Pourtant, les macrophages ont la capacité de phagocyter de multiples pathogènes constituant une source potentielle de nutriments, mais la façon dont leur utilisation est régulée et si cela contribue aux fonctions immunitaires innées reste peu défini. Mes travaux montrent que les bactéries phagocytées servent de nutriments pour le métabolisme des macrophages et déclenchent des adaptations métaboliques spécifiques qui distinguent les réponses cellulaires déclenchées par les bactéries entières des adaptations métaboliques induites par un seul ligand. La phagocytose des bactéries mortes fournit des carbones et des acides aminés qui sont incorporés dans les biomolécules des macrophages par l'activation de la machinerie lysosomale RagA/mTORC1. De plus, RagA/mTORC1 couple cette surcharge en nutriments à la réponse au stress oxydatif en contrôlant la biosynthèse du glutathion et la production d'itaconate. Enfin, nous avons constaté que la phagocytose des bactéries vivantes empêche l'assemblage lysosomal de mTOR et limite les réponses anti-oxydantes, augmentant ainsi la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Nos résultats soulignent la capacité des macrophages à ajuster leur métabolisme cellulaire à la ‘capacité nutritive’ des particules phagocytées et démontrent que la détection de la viabilité bactérienne entraîne des adaptations métaboliques spécifiques dans les macrophages.