Étude de la régulation de p190RhoGAPS : implication dans le cancer

Abstract

Au cours du développement tumoral, les cellules acquièrent des capacités migratoires et invasives leur permettant de se disséminer dans l’organisme et de créer des métastases à distance. Les GTPases de la famille Rho sont les principaux régulateurs du remodelage du cytosquelette d’actine. Une fine régulation spatio-temporelle des GTPases Rho est nécessaire dans la formation et le maintien des structures riches en actine impliquées notamment lors de la migration et l’invasion cellulaires. Les protéines p190RhoGAP (p190A et p190B) sont les principaux régulateurs négatifs de la GTPase RhoA. Les gènes ARHGAP35 et ARHGAP5, codant p190A et p190B respectivement, sont retrouvés mutés dans le cancer. L’objectif de ce travail de thèse vise à mieux comprendre le rôle et la régulation des protéines p190RhoGAP dans le cancer.Tout d’abord, nous avons identifié le domaine nécessaire et suffisant pour la localisation de p190A aux invadosomes, structures d’actine impliquées dans l’invasion cellulaire. Nous montrons que ce même domaine, nommé PLS, est impliqué dans la régulation de la conformation de p190A. Par l’analyse de l’impact de mutations retrouvées dans les tumeurs, nous proposons un modèle de régulation de p190RhoGAPs. Ce modèle combine une interaction auto-inhibitrice intramoléculaire et une interaction intermoléculaire. Parallèlement, nous avons initié une étude conjointe de p190A et p190B, dans des modèles cellulaires et des échantillons de patientes de cancer de l’endomètre, cancer présentant un fort taux de mutations des gènes ARHGAP35 et ARHGAP5.Ainsi, ce travail de thèse propose un nouveau mécanisme de régulation de p190RhoGAPs. Moduler ce mécanisme pourrait être une piste thérapeutique pour contrer l’impact des mutations dans les cellules tumorales.