Étude du ciblage de la voie bêta-adrénergique par le propranolol dans le traitement des tumeurs vasculaires cutanées

Abstract

Le propranolol est actuellement le traitement de première intention des hémangiomes infantiles (HI), tumeurs vasculaires cutanées bénignes touchant 5 à 10% des nouveau-nés. La découverte de l’efficacité du propranolol dans le traitement des HI par notre équipe a ouvert une nouvelle voie thérapeutique pour les tumeurs vasculaires, en particulier les angiosarcomes, qui sont des tumeurs malignes très rares et de mauvais pronostic. Cependant, les mécanismes d’action ainsi que les cibles moléculaires et cellulaires du bêtabloquant sont à ce jour loin d’être complétement élucidés. Le repositionnement du propranolol comme traitement anti-tumoral nécessite d’une part une meilleure compréhension de ses mécanismes d’action et d’autre part l’identification de marqueurs prédictifs de réponse. Le propranolol agit en se fixant sur les récepteurs bêta-adrénergiques, empêchant l’activation de la voie bêta-adrénergique par les agonistes naturels que sont les catécholamines. Il n’existe actuellement pas de modèles satisfaisant d’HI ni d’angiosarcome pour l’étude de l’efficacité du propranolol, d’où la nécessité de mettre au point de nouveaux modèles d’étude. Ce travail de recherche s’inscrit dans cet axe. Outre la compréhension des effets anti-tumoraux du propanolol, ces modèles doivent permettre l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans un premier temps, un modèle in vivo de glioblastome nous a permis d’identifier la protéine aquaporine 1 (AQP1) comme cible du propranolol. L’étude de l’expression et de la localisation d’AQP1 dans l’HI a révélé un profil histopathologique unique de la protéine, fortement exprimée au niveau périvasculaire, précisément par les télocytes, identifiés par microscopie électronique. Dans un deuxième temps, nous avons développé un modèle in vitro d’HI répondant à de faibles doses de propranolol et avons testé l’effet de la drogue sur un paramètre clé du développement des HI, l’angiogenèse. Nous avons évalué l’importance fonctionnelle des télocytes et testé AQP1 comme cible dans ce modèle. Les résultats ont mis en évidence le rôle clé des télocytes et d’AQP1 dans la réponse anti-tumorale au propranolol dans l’HI. Ce modèle a également permis l’étude de l’impact de la noradrénaline et a révélé un rôle important de cette catécholamine dans la tubulogenèse de l’HI et dans sa réponse au propranolol. Nous avons également montré une quantité élevée de noradrénaline et des enzymes de synthèse des catécholamines dans les HI. Enfin, nous avons testé les effets du propranolol sur la migration, l’interaction cellule-cellule ainsi que sur la formation de sphéroïdes de lignées humaines d’angiosarcome. Grâce à l’établissement de ces modèles d’étude 2D et 3D, nous avons mis en évidence un effet inhibiteur du bêtabloquant à faible dose sur la migration et l’invasion des cellules tumorales d’angiosarcome et nous avons pu investiguer le rôle du récepteur bêta-2 adrénergique et d’AQP1 dans cet effet. L’ensemble de ces résultats permettent de mieux comprendre l’activité anti-tumorale du propranolol et de mieux appréhender d’éventuels nouveaux essais précliniques et cliniques.