Etude du microenvironnement inflammatoire dans la lymphomagenèse gastrique induite par l’infection à Helicobacter pylori

Abstract

H. pylori colonise l’estomac de près de la moitié de la population mondiale et y induit une inflammation chronique nommée gastrite, le plus souvent asymptomatique mais pouvant évoluer vers des pathologies gastroduodénales plus sévères dont le lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) ou LGM. Bien que n’apparaissant que chez un nombre restreint de sujets infectés, il est maintenant bien démontré que le développement du LGM est directement lié à l’infection par H. pylori. Dans cette pathologie, la stimulation antigénique chronique exercée par H. pylori sur la muqueuse gastrique entraîne un recrutement de lymphocytes et entretient une prolifération monoclonale de lymphocytes B s’organisant en follicules lymphoïdes normalement absents de la muqueuse gastrique. Le LGM s’inscrit donc dans un continuum de la réaction inflammatoire à H. pylori. Cependant, les mécanismes physiopathologiques conduisant à ce lymphome ne sont pas clairement élucidés. Les facteurs de virulence bactériens semblant jouer un rôle minime, l’étude des facteurs de l’hôte et notamment l’étude du microenvironnement inflammatoire paraît être une piste intéressante afin de mieux comprendre la physiopathologie de ce lymphome.Dans une première partie, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires pouvant être impliqués via l’étude de la dérégulation des microARNs (miARNs). Nos résultats ont montré la surexpression de 4 miARNs (miR-155, miR-150, miR-196 et miR-138) et la sous-expression de 2 miARNs (miR-7 et miR-153) au niveau gastrique chez des patients atteints par ce lymphome, résultats globalement différents de ceux préalablement obtenus par l’équipe en modèle murin d3Tx. A l’exception du miR-138, les miARNs dérégulés agiraient en synergie, via des cibles validées, dans une voie de signalisation commune anti-apoptotique induisant une prolifération lymphocytaire B nécessaire au processus de lymphomagenèse.Certaines cytokines, dont la cytokine APRIL, joueraient également un rôle majeur dans la physiopathologie du LGM. L’équipe a ainsi développé un modèle prometteur de LGM basé sur l’utilisation de souris transgéniques pour la forme humaine de cette cytokine (Tg-hAPRIL). Dans une deuxième partie, nous nous sommes donc intéressés à l’étude de la polarisation de la réponse inflammatoire dans ce nouveau modèle et à sa comparaison avec celle observée chez l’homme. Nos résultats ont montré la présence d’une réponse inflammatoire gastrique équilibrée Th1, Th2 et T régulatrice au stade lymphome, aussi bien en modèle murin Tg-hAPRIL que chez l’homme. Après avoir confirmé la surexpression gastrique de la cytokine APRIL chez des patients atteints du LGM, nous avons mis en évidence, d’une part que les cellules cibles de la cytokine APRIL étaient majoritairement des lymphocytes B présents au sein des infiltrats lymphoïdes, appuyant ainsi l’hypothèse selon laquelle la cytokine APRIL participerait à la prolifération lymphocytaire B non contrôlée et, d’autre part que les cellules productrices de cette cytokine étaient de rares polynucléaires éosinophiles présents dans le microenvironnement tumoral, suggérant un rôle pro-tumoral de ce type cellulaire dans la lymphomagenèse gastrique.Pour conclure, l’ensemble de nos résultats met en évidence le rôle clé du microenvironnement inflammatoire gastrique dans le développement du LGM.