Caractérisation de nouvelles cibles thérapeutiques contre les gliomes invasifs pédiatriques

Abstract

Le gliome médian diffus (en anglais DMG pour « Diffuse Midline Glioma ») est un des cancers cérébraux pédiatriques les plus mortels. Les seuls traitements disponibles sont la chimiothérapie et la radiothérapie mais ils sont peu efficaces. C’est pourquoi, il est urgent de trouver des traitements ciblés permettant d’améliorer la prise en charge de ces enfants. Des études génomiques et épigénomiques ont permis d’identifier une mutation importante qui touche l’histone H3. Le résultat de la mutation est une substitution de la Lysine 27 en Méthionine (H3K27M) qui est à l’origine de 80% du DMG, et dérégule le complexe PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2), y compris l’activité enzymatique d’EZH2, qui est donc à l'étude en tant que cible thérapeutique. L’inhibition chimique de EZH2 in vitro par un inhibiteur induit une diminution de la croissance tumorale des lignées DMG et la mort cellulaire par apoptose. Pour étudier la réponse des cellules DMG à ce traitement, une analyse protéomique a été réalisée. Sur la base de ces résultats, une stratégie combinée a été élaborée et étudiée in vitro en culture 2D et 3D (sphéroïdes) et in vivo à l’aide du modèle d’implantation de cellules sur la membrane chorioallantoïdienne d’embryon de poulet et chez la souris (modèle orthotopique). Cette stratégie a révélé une forte inhibition de la croissance dans les traitements combinés, mais pas dans les traitements avec chaque drogue utilisée seule, à la fois dans des cellules de DMG en 2D et avec les sphéroïdes de DMG. Cette efficacité a été confirmée in vivo sur le modèle préclinique d’embryon de poulet et dans un modèle murin d’implantation orthotopique intracrânienne de cellules de DMG. Nos résultats révèlent une sensibilité inattendue de la combinaison des drogues identifiées dans le gliome pédiatrique hautement agressif justifiant une évaluation plus approfondie de cette nouvelle stratégie de traitement.