Exposome du cancer : reprogrammation métabolique du cancer du poumon par les nitrosamines spécifiques de la fumée de tabac

Abstract

Ce travail de thèse concerne l’étude des effets de l’environnement sur la biologie mitochondriale. Plus précisément, nous avons analysé les effets biochimiques des nitrosamines contenues dans la fumée de tabac sur le métabolisme énergétique de cellules cancéreuses de poumon. Le tabac est responsable de 40% des cancers et l’analyse des mécanismes moléculaires responsables de ses effets délétères pourrait permettre de mieux comprendre comment se développent les tumeurs causées par ‘l’exposome’. De nombreuses études ont décrit les effets mutagènes de la fumée de tabac mais peu de données sont disponibles quant à son action sur le métabolisme cellulaire. Pourtant, la reprogrammation des voies métabolique est reconnue comme une composante majeure du développement des cancers.Les cellules non-cancéreuses obtiennent de l’énergie biologique par deux mécanismes principaux : la voie de la glycolyse qui se déroule dans le cytosol et les oxydations phosphorylantes qui prennent place dans les mitochondries. Une modification des mécanismes de transduction d’énergie en faveur des oxydations phosphorylantes a été associée à la résistance aux traitements chimio-thérapeutique et à la métastase, suggérant une intrication entre la bioénergétique cellulaire et les autres composantes de la carcinogenèse. Inversement, l’amplification des voies de la glycolyse permet aux cellules cancéreuses de proliférer dans des conditions d’hypoxie. Ainsi, l’altération de la balance entre la glycolyse et les oxydations phosphorylantes participe au développement tumoral en fonction du micro-environnement et des mécanismes d’initiation du cancer.Pour étudier les effets des nitrosamines spécifiques à la fumée de tabac (TSNA) sur le métabolisme énergétique nous avons exposé des cellules humaines de cancer de poumon à la ‘nicotine-derived nitrosamine ketone (NNK)’ dont l’effet carcinogène est bien démontré. L’impact de la NNK sur le métabolisme énergétique a été analysé par des méthodes de bioénergétique comme la respirométrie haute-résolution et des technologies prospectives de type ‘Omiques’ incluant la protéomique et la métabolomique.Les résultats de cette thèse ont permis de décrire la reprogrammation métabolique induite par la NNK et de comprendre les mécanismes de signalisation impliqués. En particulier, nos travaux montrent que la NNK active la biogenèse mitochondriale par stimulation de l’axe béta-adrénergique via le facteur de transcription CREB et le facteur TFAM. Des analyses in vivo dans un modèle de tumeurs de poumon orthotopique ont démontré le rôle du facteur TFAM dans la stimulation de la croissance tumorale et l’implication des espèces oxygénées réactives produites par la chaîne respiratoire. L’expression ectopique de la superoxide dismutase (MnSOD), une enzyme anti-oxydante localisée dans le mitochondries, permet de bloquer les effets pro-cancéreux du NNK. Dans même, des analyses de migration et d’invasion cellulaire ont montré l’effet toxique de NNK et l’effet protecteur de la MnSOD. Pour conclure, nos travaux apportent une meilleure connaissance de l’effet pro-carcinogène de la NNK contenue dans la fumée de tabac et identifie une voie de signalisation B-AR-CREB-TFAM-ROS mise en jeu dans cette action.