OSKAR Bordeaux
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Le site collecte, stocke, indexe, archive, et diffuse des documents de recherche en format numérique.2024-03-29T09:25:25ZDistortion of voiced obstruents for differential diagnosis between parkinson's disease and multiple system atrophy
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/170113
DAOUDI, Khalid; DAS, Biswajit; MILHE DE SAINT VICTOR, Solange; SAMIER FOUBERT, Alexandra; PAVY-LE TRAON, Anne; RASCOL, Olivier; MEISSNER, Wassilios; WOISARD, Virginie; INT SPEECH COMMUN, Assoc
2021-08-30T00:00:00ZPeripheral neuropathy and livedoid vasculopathy
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/171597
SOULAGES, Antoine; MAISONOBE, Thierry; AUZOU, Pascal; PETIT, Antoine; ALLENBACH, Yves; BARETE, Stephane; SKOPINSKI, Sophie; RIBEIRO, Emmanuel; JULLIE, Marie-Laure; LAMANT, Laurence; BREVET, Françoise; SOULAGES, Xavier; VALLAT, Jean-Michel; MARTIN-NEGRIER, Marie-Laure; SOLE, Guillaume; DUVAL, Fanny; CARLA, Louis; LE MASSON, Gwendal; MATHIS, Stephane
2022-07-01T00:00:00ZModélisation du réseau neuronal responsable de l'apprentissage du chant chez l'oiseau chanteur
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/78693
Modélisation du réseau neuronal responsable de l'apprentissage du chant chez l'oiseau chanteur
PAGLIARINI, Silvia
Pendant la première période de leur vie, les bébés et les jeunes oiseaux présentent des phases de développement vocal comparables : ils écoutent d'abord leurs parents/tuteurs afin de construire une représentation neurale du stimulus auditif perçu, puis ils commencent à produire des sons qui se rapprochent progressivement du chant de leur tuteur. Cette phase d'apprentissage est appelée la phase sensorimotrice et se caractérise par la présence de babillage. Elle se termine lorsque le chant se cristallise, c'est-à-dire lorsqu'il devient semblable à celui produit par les adultes.Il y a des similitudes entre les voies cérébrales responsables de l'apprentissage sensorimoteur chez l'homme et chez les oiseaux. Dans les deux cas, une voie s’occupe de la production vocale et implique des projections directes des zones auditives vers les zones motrices, et une autre voie s’occupe de l’apprentissage vocal, de l'imitation et de la plasticité.Chez les oiseaux, ces circuits cérébraux sont exclusivement dédiés à l'apprentissage du chant, ce qui en fait un modèle idéal pour explorer les mécanismes neuronaux de l’apprentissage vocal par imitation.Cette thèse vise à construire un modèle de l'apprentissage du chant des oiseaux par imitation. De nombreuses études antérieures ont tenté de mettre en œuvre l'apprentissage par imitation dans des modèles informatiques et partagent une structure commune. Ces modèles comprennent des mécanismes d'apprentissage et, éventuellement, des stratégies d'exploration et d'évaluation.Dans ces modèles, une fonction de contrôle moteur permet la production de sons et une réponse sensorielle modélise soit la façon dont le son est perçu, soit la façon dont il façonne la récompense. Les entrées et les sorties de ces fonctions sont dans plusieurs espaces: l'espace moteur (paramètres moteurs), l'espace sensoriel (sons réels), l'espace perceptif (représentation à faible dimension du son) ou l’espace des objectifs (représentation non perceptive du son cible).Le premier modèle proposé est un modèle théorique inverse basé sur un modèle d'apprentissage vocal simplifié où l'espace sensoriel coïncide avec l'espace moteur (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de production sonore). Une telle simplification permet d'étudier comment introduire des hypothèses biologiques (par exemple, une réponse non linéaire) dans un modèle d'apprentissage vocal et quels sont les paramètres qui influencent le plus la puissance de calcul du modèle.Afin de disposer d'un modèle complet (capable de percevoir et de produire des sons), nous avions besoin d'une fonction de contrôle moteur capable de reproduire des sons similaires à des données réelles. Nous avons analysé la capacité de WaveGAN (un réseau de génération) à produire des chants de canari réalistes. Dans ce modèle, l'espace d'entrée devient l'espace latent après l'entraînement et permet la représentation d'un ensemble de données à haute dimension dans une variété à plus basse dimension. Nous avons obtenu des chants de canari réalistes en utilisant seulement trois dimensions pour l'espace latent. Des analyses quantitatives et qualitatives démontrent les capacités d'interpolation du modèle, ce qui suggère que le modèle peut être utilisé comme fonction motrice dans un modèle d'apprentissage vocal.La deuxième version du modèle est un modèle d'apprentissage vocal complet avec une boucle action-perception complète (il comprend l'espace moteur, l'espace sensoriel et l'espace perceptif). La production sonore est réalisée par le générateur GAN obtenu précédemment. Un réseau neuronal récurrent classant les syllabes sert de réponse sensorielle perceptive. La correspondance entre l'espace perceptuel et l'espace moteur est apprise par un modèle inverse. Les résultats préliminaires montrent l'impact du taux d'apprentissage lorsque différentes fonctions de réponse sensorielle sont mises en œuvre.
Caractérisation électrophysiologique de la diversité neuronale dans la substantia nigra pars reticulata chez les souris contrôle et parkinsonienne
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/21143
Caractérisation électrophysiologique de la diversité neuronale dans la substantia nigra pars reticulata chez les souris contrôle et parkinsonienne
DELGADO ZABALZA, Lorena
La substance noire réticulée (SNr) est la principale structure de sortie des ganglions de la base (BG), un réseau sous-cortical contrôlant l'élaboration des programmes moteurs ainsi que des fonctions d'apprentissage cognitives et associatives. L'identification de types de cellules distincts dans le BG a joué un rôle clé pour comprendre les propriétés et les fonctions de ce circuit. Des études récentes suggèrent que la SNr est composé de plusieurs types de cellules mais jusqu'à présent cette diversité neuronale n'a jamais été prise en compte concernant le fonctionnement normal et pathologique de ce noyau, notamment dans la maladie de Parkinson (MP). En combinant des approches immunohistochimiques et électrophysiologiques chez la lignée de souris PVCre::Ai9T, nous avons démontré que les neurones de la SNr exprimant la protéine parvalbumine (PV+) ont des propriétés anatomiques et électrophysiologiques différentes de celles des neurones ne l’exprimant pas (PV-). Notre analyse anatomique montre que les neurones PV+ et PV- sont présents à proportion égale dans la SNr, mais avec une distribution distincte, les neurones PV+ étant enrichis dans la partie latérale de la SNr alors que les neurones PV- sont présents dans la partie médiale de ce noyau. Nos enregistrements électrophysiologiques in vitro ont révélé que les neurones PV+ ont une activité électrique plus élevée que les cellules PV-. De plus, nos données indiquent que la perte de dopamine (DA) et le traitement à la L-DOPA induisent une réduction profonde de l'excitabilité des neurones PV+ de la SNr dans un modèle murin de MP (la souris 6-OHDA) sans modifier l'activité des neurones PV-.Il est bien connu que l'activité des neurones de la SNr est contrôlée par les afférences GABAergiques des neurones striataux (STR-SNr) de la voie directe (dSPN) et du globus pallidus (GP-SNr). Nous avons effectué une manipulation optogénétique de ces deux voies inhibitrices et montré que ces deux populations neuronales sont innervées de manière équivalente par le STR et le GP. Nos résultats ont également révélé que l'inhibition striatale était plus efficace que l’inhibition pallidale pour réduire l'activité des deux sous-types de neurones SNr. De plus, nous avons observé que les2synapses STR-SNr et GP-SNr affichent la même plasticité à court terme sur les neurones PV+ et PV- de la SNr. Enfin, nous avons montré que la transmission GABAergique est affectée de manière différentielle sur les cellules PV+ et PV- suite à une déplétion DAergique. D'une part, les neurones PV+ sont plus sensibles à l'inhibition striatale que les cellules PV- après une déplétion en DA. D’autre part, l’inhibition pallidale est réduite sur les neurones PV+ et augmentée sur les PV- après la perte de DA, suggérant un déséquilibre de l'inhibition pallidale entre ces deux populations SNr.Il est aussi connu que les niveaux extracellulaires de GABA sont élevés dans la SNr chez les modèles rongeurs de MP, ce qui suggère que les neurones de la SNr pourraient être inhibés de manière permanente par une inhibition dite tonique. Ainsi, Nous avons caractérisé la transmission extrasynaptique GABAergique dans la SNr des souris témoins et 6-OHDA. Nos enregistrements de patch-clamp ont révélés que les neurones PV- présentent une inhibition tonique plus importante que les cellules PV+ chez les souris témoins. La présence et l'implication des sous-unités δ et α5 dans les récepteurs GABAA extrasynaptiques ont également été étudiées, révélant une présence et un effet majeurs des sous-unités α5 sur les neurones PV. Cependant, contrairement à ce qui était attendu, la déplétion chronique en DA ne provoque aucun changement de l'inhibition tonique ni dans les cellules PV+ ni dans les neurones PV- de la SNr.Nos résultats mettent en évidence l'importance de différencier les populations cellulaires de la SNr pour une meilleure connaissance du fonctionnement des BG en situation physiologique et physiopathologique tel que dans la MP
Implication du Cortex préfontal et des Ganglions de la Base dans les processus de prise de décision et d'apprentissage : étude comportementale et pharmacologique chez le primate non humain
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/6563
Implication du Cortex préfontal et des Ganglions de la Base dans les processus de prise de décision et d'apprentissage : étude comportementale et pharmacologique chez le primate non humain
PIRON, Camille
De nombreuses études s’intéressent aux comportements décisionnels et d’apprentissage ainsiqu’aux structures qui les sous-tendent. Il a été montré que le Cortex Préfrontal (CPF) ainsiqu’un réseau de structures sous-corticales, les Ganglions de la Base (GB), étaient impliquésdans ces processus. Néanmoins, le rôle respectif de chacun n’est pas définit. Deux hypothèsessont émises. La première stipule que les deux structures fonctionnent indépendamment. LesGB seraient impliqués dans les comportements habituatifs tandis que le CPF se chargerait descomportements planifiés. La seconde hypothèse considère que les deux structures collaborent: les GB contrôleraient un processus d'apprentissage à cinétique lente dans le CPF et sedésengageraient progressivement au fur et à mesure de l’apprentissage. Ceci reviendrait d'unecertaine façon à inverser les rôles : les GB seraient nécessaires aux processus de décision tantque le CPF n'aurait pas fini son apprentissage. Celui-ci fonctionnerait ensuite sur un modeautomatique. Le principal obstacle à l’étude respectif du rôle des GB et du CPF dans cesprocessus intervient dans les paradigmes expérimentaux qui ne dissocient pas la prise dedécision per se des processus d’apprentissage. Notre premier objectif a donc été d’élaborerune tâche expérimentale qui permette de différencier les phases d’apprentissage des phases deprise de décision. Nous avons ensuite supprimé l'influence des GB sur le cortex, en inhibantleur structure de sortie, le Globus Pallidus interne (GPi) par des injections intracérébrales demuscimol chez le primate non-humain effectuant une tâche comportementale : le "two armedbandit task". Nous montrons que les animaux sont toujours capables de prendre des décisionsaprès inhibition du GPi mais qu’ils sont incapables d’apprendre la valeur de nouvelles cibles.Ces résultats confirment que, chez le primate en tous les cas, les GB et le CPF sont bienimpliqués dans un processus collaboratif : l'intégrité de l'ensemble du circuit est nécessairepour l'apprentissage alors que le cortex seul peut suffire une fois que le choix se situe dans uncontexte habituel.
Etude dynamique de la génération des oscillations Beta dans la maladie de Parkinson : approche électrophysiologique et optogénétique
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/5720
Etude dynamique de la génération des oscillations Beta dans la maladie de Parkinson : approche électrophysiologique et optogénétique
DE LA CROMPE DE LA BOISSIERE, Brice
Les ganglions de la base (GB) forment une boucle complexe avec le cortex et le thalamus qui est impliquée dans la sélection de l’action et le contrôle du mouvement. Les activités oscillatoires synchronisées dans le réseau des GB ont été proposées comme pouvant jouer un rôle essentiel dans la coordination du flux de l’information au sein de ces circuits neuronaux. Ainsi, leur dérégulation dans le temps et l’espace pourrait devenir pathologique. Dans la maladie de Parkinson (MP), l’expression anormalement élevée d’oscillations neuronales comprises dans les gammes de fréquences beta (β, 10-30 Hz) serait la cause des déficits moteurs (akinétique et bradykinétique) de cette maladie. Cependant, les réseaux neuronaux à l’origine des oscillations β et l’implication physiopathologique de celles-ci restent encore inconnus. Le noyau sous-thalamique (NST) est un carrefour anatomique des GB situé au centre de réseaux potentiellement impliqués dans l’émergence de ces états hyper-synchronisés. L’objectif de cette thèse était de déterminer le rôle causal des principales entrées du NST (i.e. le cortex moteur, le globus pallidus, et le noyau parafasciculaire du thalamus) dans le maintien et la propagation des oscillations β. Pour cela, nous avons développé des approches de manipulation optogénétique combinées à des enregistrements électrophysiologiques in vivo dans un modèle rongeur de la MP. L’ensemble de nos travaux démontre la contribution respective des différents circuits neuronaux interrogés et souligne l’importance du globus pallidus dans le contrôle de la propagation et du maintien des oscillations β dans l’ensemble de la boucle des GB.
Du doute à la vérification : étude comportementale et électrophysiologique de la prise de décision chez le primate non-humain
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/5494
Du doute à la vérification : étude comportementale et électrophysiologique de la prise de décision chez le primate non-humain
BOSC, Marion
La vérification est un comportement volontaire mis en place à la suite d’un doute ou de la détection d’une erreur au cours d’une prise de décision. De très rares études se sont intéressées aux bases physiologiques de ce comportement, la majorité des travaux étant basés sur l’analyse des comportements pathologiques, comme les vérifications associées au trouble obsessionnel compulsif. Ces travaux de thèse ont consisté à déterminer les bases neurobiologiques du comportement de vérification chez le primate non-humain, un modèle de choix dans l’étude de la physiopathologie humaine. Pour cela deux singes macaque rhésus ont été entrainés à la tâche « Check-or-Go » permettant aux sujets de vérifier et éventuellement modifier la disponibilité d’une récompense avant de confirmer la décision afin d’accéder à cette même récompense. A l’aide d’une analyse comportementale, de dosages d’un biomarqueur de l’anxiété, d’enregistrements EEG du cortex préfrontal et d’enregistrements extracellulaires unitaires au niveau de CMAr et pré-SMA, nous avons pu montrer que : (i) les singes ont les capacités métacognitives d’exprimer un comportement volontaire de vérification similaire à celui observé chez l’Homme, (ii) ce comportement est sous tendu par l’émergence du doute, (iii) est corrélé au niveau d’anxiété, et (iv) est associé à des mécanismes cognitifs mettant en jeu le cortex préfrontal, et plus spécifiquement CMAr et pré-SMA.
Gene-mapping study of extremes of cerebral small vessel disease reveals TRIM47 as a strong candidate.
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/140055
MISHRA, Aniket; DUPLAA, Cecile; VOJINOVIC, Dina; SUZUKI, Hideaki; SARGURUPREMRAJ, Muralidharan; ZILHAO, Nuno R.; LI, Shuo; BARTZ, Traci M; JIAN, Xueqiu; ZHAO, Wei; HOFER, Edith; WITTFELD, Katharina; HARRIS, Sarah E; VAN DER AUWERA-PALITSCHKA, Sandra; LUCIANO, Michelle; BIS, Joshua C; ADAMS, Hieab H H; SATIZABAL, Claudia L; GOTTESMAN, Rebecca F; GAMPAWAR, Piyush G; BÜLOW, Robin; WEISS, Stefan; YU, Miao; BASTIN, Mark E; LOPEZ, Oscar L; VERNOOIJ, Meike W; BEISER, Alexa S; VÖLKER, Uwe; KACPROWSKI, Tim; SOUMARE, Aicha; SMITH, Jennifer A.; KNOPMAN, David S.; MORRIS, Zoe; ZHU, Yicheng; ROTTER, Jerome I.; DUFOUIL, Carole; VALDES HERNANDEZ, Maria; MUNOZ MANIEGA, Susana; LATHROP, Mark; BOERWINKLE, Erik; SCHMIDT, Reinhold; IHARA, Masafumi; MAZOYER, Bernard; YANG, Qiong; JOUTEL, Anne; TOURNIER-LASSERVE, Elizabeth; LAUNER, Lenore J; DEARY, Ian J; MOSLEY, Thomas H; AMOUYEL, Philippe; DECARLI, Charles S; PSATY, Bruce M; TZOURIO, Christophe; KARDIA, Sharon L R; GRABE, Hans J; TEUMER, Alexander; VAN DUIJN, Cornelia M; SCHMIDT, Helena; WARDLAW, Joanna M; IKRAM, M Arfan; FORNAGE, Myriam; GUDNASON, Vilmundur; SESHADRI, Sudha; MATTHEWS, Paul M; LONGSTRETH, William T; COUFFINHAL, Thierry; DEBETTE, Stephanie
2022-05-02T00:00:00ZUn cadre en boucle fermée sur la prise de décision et l’apprentissage dans les circuits préfrontaux des primates, par modélisation computationnelle et expérimentation virtuelle.
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/8116
Un cadre en boucle fermée sur la prise de décision et l’apprentissage dans les circuits préfrontaux des primates, par modélisation computationnelle et expérimentation virtuelle.
NALLAPU, Bhargav Teja
Cette thèse propose de construire un cadre de travail de modélisation systémique, pour aider à la compréhension de l'organisation des systèmes associant le cortex préfrontal (PFC) et les ganglions de la base (BG) et de leurs interactions fonctionnelles dans les processus de prise de décision et de comportement dirigé par les buts chez les humains. Un environnement de jeu vidéo, Minecraft, est utilisé pour concevoir des expériences. Elles visent à tester le jeu vidéo dans un environnement qui pourrait être plus complexe et réaliste, si besoin. Ce cadre, avec l'expérimentation virtuelle, forme une architecture en boucle fermée pour l'étude de comportements animaux de haut niveau. Le cadre des systèmes neuronaux de ce travail repose sur la dynamique des réseaux entre des sous-systèmes du PFC et des BG. Le PFC joue un rôle crucial dans les fonctions exécutives comme la planification, l'attention, le comportement dirigé par les buts, etc. Les BG sont un groupe de noyaux sous-corticaux qui ont fait l'objet d'études approfondies dans le domaine du contrôle moteur et de la sélection de l'action. Différentes régions dans le PFC et les structures au sein des BG sont organisées anatomiquement, en boucles parallèles et séparées (chacune d'entre elles étant appelée une boucle CBG). Ces boucles peuvent être, à un niveau abstrait, divisées en 3 types : les boucles limbiques, les boucles associatives et les boucles sensorimotrices. Tout d'abord, un cadre global avec ces boucles parallèles a été mis en oeuvre. L'accent est mis sur les boucles limbiques. Les boucles associatives et sensori-motrices sont modélisées de manière algorithmique, à l'aide de la plate-forme d'expérimentation pour le contrôle moteur. Pour ce qui concerne les boucles limbiques, le cortex orbitofrontal (OFC) représente une boucle pour estimer les préférences et la boucle du cortex cingulaire antérieur (ACC) représente les besoins internes. Le substrat correspondant de ces boucles dans les BG est le striatum ventral (VS), beaucoup étudié pour son rôle dans le codage des valeurs. Des scénarios simples sont conçus dans l'environnement virtuel en utilisant l'agent, certains objets et des récompenses appétitives dans l'environnement. Les boucles limbiques ont été implémentées selon des modèles existants de prise de décision dans les BG. Ainsi, le cadre théorique et la plateforme expérimentale servent de banc d'essai pour ces modèles spécifiques qui doivent s'adapter dans une perspective plus large. Ensuite, nous utilisons ce cadre pour étudier de plus près le rôle de l’OFC dans la prise de décision guidée par la valeur et le comportement dirigé par les buts. Dans le cadre de cette thèse, des observations importantes sur le rôle de l’OFC dans le comportement ont été intégrées en consolidant de nombreuses données expérimentales. [...]
Caractérisations comportementales, moléculaires et électrophysiologiques des déficits mnésiques induits à l’aide de modèles murins de la maladie d’Alzheimer
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/4806
Caractérisations comportementales, moléculaires et électrophysiologiques des déficits mnésiques induits à l’aide de modèles murins de la maladie d’Alzheimer
HADZIBEGOVIC, Senka
La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte des fonctions cognitives liée à une dégénérescence neuronale induite par l’accumulation de peptides amyloïdes-β (Aβs) dans des régions vulnérables du cerveau comme l’hippocampe. Au niveau moléculaire, les peptides Aβs se lient préférentiellement à la densité post-synaptique des synapses excitatrices, espace au niveau duquel la protéine d’échafaudage PSD-95 organise l’ancrage des récepteurs NMDA (RNMDAs) et régule leur mobilité membranaire. A l’aide d’une stratégie intégrative qui favorise des niveaux d’analyse verticaux (du phénotype aux événements moléculaires) et qui combine un ensemble d’approches corrélatives et invasives chez des souris double transgéniques APPswe/PS1dE9 modèles de la MA, nous avons mis en évidence que les peptides Aβs déstabilisent l’organisation synaptique (altération de l’expression de la PSD-95) et augmentent le pool extrasynaptique de sous-unités GluN2B des RNMDAs dans l’hippocampe. Cette réorganisation se traduit par une perturbation des fonctions mnésiques. Par ailleurs, il a été montré que certaines oscillations de l’activité hippocampique, comme les « sharp-wave ripples » (SWRs) générées pendant les périodes de sommeil, jouent un rôle crucial dans la formation de la mémoire. De façon surprenante, l’accumulation des peptides Aβs semble épargner la dynamique d’expression des SWRs durant les comportements de routine. Afin d’examiner l’effet potentiel des Aβs sur les SWRs chez des animaux confrontés à des challenges cognitifs, nous avons soumis des souris adultes injectées intracérébralement avec une solution d’Aβs à un test de reconnaissance spatiale. Alors qu’elles sont capables de former une mémoire à court terme, les souris Aβs montrent un oubli plus rapide, suggérant qu’elles encodent avec succès, mais qu’elles sont incapables de stabiliser et de rappeler une information acquise antérieurement. En l’absence d’une demande cognitive préalable, les propriétés des SWRs ne sont pas altérées par les Aβs. En revanche, lorsqu’elles doivent résoudre un test cognitif, les pics de SWRs normalement observés après encodage ou reconnaissance chez les souris témoins sont abolis chez les souris Aβs, indiquant une perturbation du traitement hippocampique de l’information spatiale. Pris dans leur ensemble, ces résultats identifient deux nouveaux mécanismes délétères sous-tendant les déficits de mémoire spatiale associés à la MA.
Electrophysiological Changes in Patients with Post-stroke Aphasia: A Systematic Review
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/172299
ARHEIX-PARRAS, Sophie; GLIZE, Bertrand; GUEHL, Dominique; PYTHON, Gregoire
2023-02-07T00:00:00ZAmbulatory blood pressure and drug treatment for orthostatic hypotension as predictors of mortality in patients with Multiple System Atrophy
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/124422
PAVY-LE TRAON, Anne; SAMIER FOUBERT, Alexandra; ORY-MAGNE, Fabienne; FABBRI, Margherita; SENARD, Jean Michel; MEISSNER, Wassilios; RASCOL, Olivier; AMAR, Jacques
2021-12-31T00:00:00ZCréation d'Atlas des Réseaux Cérébraux Sous-tendant les Fonctions Cognitives Latéralisées : Application à l'Étude de la Variabilité Inter-individuelle du Langage
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/21337
Création d'Atlas des Réseaux Cérébraux Sous-tendant les Fonctions Cognitives Latéralisées : Application à l'Étude de la Variabilité Inter-individuelle du Langage
LABACHE, Loïc
Mon travail de thèse s'inscrit dans une approche d'intégration multimodale et multi-échelle qui a conduit à l'émergence de la neuroimagerie cognitive et de population. Il repose sur deux modalités de cartes fonctionnelles tridimensionnelles cérébrales obtenues en IRMf : les cartes d'activation permettant de visualiser les régions dont l’activité est évoquée par un processus cognitif et les cartes de connectivité intrinsèque mesurant la synchronisation entre des régions spatialement distantes, mais connectées fonctionnellement. J'ai appliqué à ces deux types de cartes de nouvelles méthodologies statistiques permettant de traiter à la fois les dimensions individuelles et spatiales. Dans une première partie, j'ai conçu des atlas de régions cérébrales dédiées à des fonctions cognitives spécifiques, basés sur leur latéralisation hémisphérique et ciblant une population sélectionnée pour sa faible variabilité. Je présente ici les deux premiers atlas du langage. En effet, bien qu'il existe de nombreuses approches pour cartographier les régions du langage chez les patients, il n'existait pas d'atlas des réseaux langagiers chez les individus sains. J’ai tout d’abord identifié les régions activées dans l'hémisphère gauche et asymétriques gauche, à la fois pendant la production, l'écoute et la lecture de phrases, chez 137 individus sains droitiers. L’analyse de la connectivité intrinsèque entre les 32 régions identifiées a permis de mettre en évidence qu'elles faisaient partie de 3 réseaux fonctionnels distincts. Le tout constituant ainsi l’atlas cérébral SENSAAS (SENtence Supramodal Areas AtlaS). Parmi ces réseaux, l'un comprenant 18 régions contient les zones essentielles du langage (SENT_CORE), c'est-à-dire les aires cérébrales dont la lésion entraînerait une déficience dans l'intégration du sens de la parole. Plus particulièrement, SENT_CORE contient 3 régions clés (hubs) de l’intégration et de la diffusion de l'information situées au niveau de l’aire de Broca et de Wernicke. J'ai ensuite appliqué cette méthodologie à l’élaboration d’un atlas des réseaux du traitement du mot. J’ai ainsi identifié 21 régions cérébrales organisées en 2 réseaux distincts, dont un réseau phonologique incluant la boucle audio-motrice. Pour la première fois, une forte connectivité intrinsèque entre la boucle audio-motrice de l’hémisphère gauche et le traitement prosodique situé au niveau du sillon temporal supérieur de l’hémisphère droit a été mis en évidence. Enfin, j'ai développé une nouvelle méthode d’étude de la variabilité de données tridimensionnelles. Cette nouvelle méthode comporte deux outils mathématiques différents se basant sur un algorithme de classification ascendante hiérarchique. Le premier permet d'identifier les variables conduisant à une instabilité des partitions, le second permet d'extraire des sous-populations stables d'une population de départ. Les applications de l’ensemble de ce travail sont nombreuses : j'ai par exemple utilisé le réseau SENT_CORE pour étudier la variabilité interindividuelle de la latéralisation hémisphérique des aires supramodales de la phrase. J’ai ainsi identifié deux groupes de sujets typiques asymétriques gauche pour le langage, avec une forte connectivité intra-hémisphérique gauche et une faible connectivité inter-hémisphérique, ainsi qu’un groupe de sujets atypiques : asymétriques droit pour le langage, présentant une forte connectivité intrinsèque des réseaux du langage dans les deux hémisphères et une forte connectivité inter-hémisphérique. SENSAAS a également été utilisé afin d’étudier le support génétique de l’atypicalité du langage, ainsi que pour la caractérisation topologique des réseaux mnésiques et linguistiques des individus souffrant d'épilepsie temporale. La nouvelle méthode d’évaluation de la variabilité interindividuelle a, elle, été utilisée afin d’évaluer la stabilité des réseaux intrinsèques d’un nouvel atlas fonctionnel adapté aux individus de plus de 55 ans.
Caractérisation surfacique du cortex cérébral chez l’homme adulte sain : Variabilité morphologique, maturation tardive et asymétries
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/4611
Caractérisation surfacique du cortex cérébral chez l’homme adulte sain : Variabilité morphologique, maturation tardive et asymétries
MAINGAULT, Sophie
L’étude de la complexité de l’anatomie du cerveau humain nécessite la caractérisation des paramètres multimodaux et multi-échelle obtenus par des techniques de neuroimagerie récentes. Pour ce travail de thèse nous avons tiré profit d’un logiciel automatique actuel d’analyse surfacique d’images cérébrales afin d’extraire les phénotypes structuraux du cortex cérébral humain, c’est-à-dire l’épaisseur corticale, l’aire de la surface, la profondeur sulcale, la courbure et le contenu en myéline intracorticale. L’objectif principal de ce travail a été de caractériser des variables structurales multimodales sur une large base de données de plus de 450 adultes sains âgés de 18 à 57 ans (base de données BIL&GIN) dans le but de décrire la variabilité interindividuelle de l’organisation structurale du cerveau et notamment la recherche de marqueurs de la maturation cérébrale et de la latéralisation. Nous avons tout d’abord pris l’exemple du gyrus de Heschl, support anatomique du cortex auditif primaire, qui possède une grande variabilité en lien avec l’existence de différents profils de duplication du gyrus couplée à de fortes différences interhémisphériques. Nous avons montré qu’une duplication partielle ou complète du gyrus de Heschl était associée à des modifications locorégionales d’épaisseur corticale, d’aire de la surface et de myéline localisée postérieurement à ce gyrus et dans le planum temporale, ces deux régions étant impliquées dans le traitement du langage. Dans une deuxième étude, nous avons recherché les modifications structurales du cortex associées à la maturation tardive (entre 18 et 30 ans) et à l’atrophie corticale liée au vieillissement. Nous avons montré que l’établissement d’un index de maturation basé sur l’intégration de l’épaisseur corticale et de la myéline intracorticale améliorait la discrimination entre les 2 profils de modifications de la substance grise pendant ces deux périodes de la vie. Finalement, nous avons caractérisé les asymétries corticales en utilisant un recalage surfacique des hémisphères qui s’affranchit des différences de morphologie sulcale et de position entre les deux hémisphères. Nous avons mis en évidence des régions pour lesquelles les asymétries d’épaisseur et de surface étaient concordantes (asymétrie gauche ou droite pour les deux variables anatomiques) et des régions pour lesquelles les asymétries étaient opposées (gauche pour l’une des variables et droite pour l’autre). Environ 20% des régions qui montraient une asymétrie d’épaisseur et d’aire présentaient des corrélations négatives entre ces variables. Il est frappant de constater que les deux régions ayant les asymétries les plus fortes, le planum temporale et le sillon temporal supérieur, ont des corrélations positives entre leurs asymétries d’épaisseur et d’aire. Le planum temporale possède une asymétrie gauche à la fois pour l’épaisseur et l’aire alors que le sillon temporal supérieur a une asymétrie droite pour les deux variables. Cette étude démontre qu’il existe des corrélations entre les asymétries d’épaisseur et d’aire qui sont caractéristiques de l’organisation du cortex. Ces régions sont des sites clé pour lesquels il reste maintenant à étudier la pertinence en tant que marqueurs de la latéralisation cérébrale et leurs corrélats fonctionnels.
L'atrophie multisystématisée : une approche translationnelle
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/5718
L'atrophie multisystématisée : une approche translationnelle
BASSIL, Fares
Ce travail porte sur des approches translationnelles dans les synucléinopathies notamment l’atrophie multisystématisée (AMS). Au-delà de leur rôle dans la régulation du glucose, l’insulin et l’insulin like growth factor-1 (IGF-1) ont des propriétés neurotrophiques. Des études ont montrées que la signalisation de l’insuline/IGF-1 est altérée dans la maladie d'Alzheimer et des données suggèrent l’altération de l’insuline/IGF-1 dans la maladie de Parkinson (MP) et l’AMS. Nous avons mis en évidence une résistance à l’insuline dans les neurones des patients MP et AMS ainsi que dans les oligodendrocytes chez les patients AMS.Mon travail a également consisté à cibler la troncation de l’α-synuclein (α-syn) comme cible thérapeutique. Nous avons démontré dans un modèle murin d’AMS que la diminution de l’α-syn tronquée permettait de réduire l’agrégation d’α-syn et la dégénérescence des neurones dopaminergiques.Enfin, nous avons étudié l’implication dans l’AMS des métalloprotéinases matricielles (MMP), des enzymes impliquées dans remodelage de la matrice, la démyélinisation, la troncation de l’α-syn et la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Ce travail nous a permis de montrer une augmentation de l’expression et de l’activité de MMPs chez les patients AMS. Nous avons également montré que les cellules gliales sont la source de cette augmentation et que la MMP-2 est retrouvée dans les agrégats des patients AMS.Nous montrons ici de caractéristiques distinctes de l’AMS comme des altérations qui se produisent dans les oligodendrocytes. Nous présentons aussi VX-765 comme un candidat prometteur pour ralentir la progression de la pathologie dans un contexte de synucléinopathie.
Impact de l’intoxication au Paraquat/Maneb et des déplétions sélectives des monoamines sur les systèmes moteur et circadien : Etude comportementale, biochimique et électrophysiologique dans le contexte de la maladie de Parkinson
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/5715
Impact de l’intoxication au Paraquat/Maneb et des déplétions sélectives des monoamines sur les systèmes moteur et circadien : Etude comportementale, biochimique et électrophysiologique dans le contexte de la maladie de Parkinson
TINAKOUA, Anass
La présente étude a investi les effets des lésions des systèmes monoaminergiques surles fonctions motrices et non-motrices, y compris l’évaluation des comportements anxieux etdépressifs ainsi que les rythmes circadiens dans le contexte de la maladie de Parkinson (MP).D’abord, nous avons mis en place un modèle animal approprié en utilisant une intoxication auParaquat/Maneb (PQ/MB) ou avec des lésions sélectives des systèmes monoaminergiques.Ensuite, nous avons caractérisé les modèles en utilisant des approches comportementale,biochimique et électrophysiologique.Dans la première partie de cette étude, nous avons investi la validité du modèle PQ/MB parévaluer les effets du PQ/MB sur : (1) l’activité locomotrice et la coordination motrice enutilisant les tests de l’Open Field et du Rotarod, (2) les comportements anxieux et dépressif enutilisant les tests du labyrinthe en croix surélevé et de la nage forcée respectivement, (3)l’activité neuronale du noyau sous-thalamique en utilisant des enregistrements extracellulairesunitaires et (4) les concentrations tissulaires en dopamine, noradrénaline et sérotonine dans lestriatum et le cortex frontal.Nos résultats montrent que les rats Sprague Dawley mâles ne sont pas sensibles de la mêmefaçon au PQ/MB et que les déficits moteurs observés chez les animaux vulnérables ne sont passeulement le résultat d’une dégénérescence des neurones dopaminergiques, mais pourraient êtreaussi une conséquence des problèmes périphériques. Néanmoins, les troubles non-moteursobservés chez les animaux de tous les groupes traités pourraient constituer une conséquencedirecte de la déplétion dopaminergique bilatérale.En se basant sur les résultats de la première partie, nous avons utilisé le modèle du rat 6-OHDApour investir les effets de dégénérescence des cellules dopaminergique seule ou combinée avecles déplétions noradrénergique et sérotoninergique sur l’activité électrique des neurones dunoyau suprachiasmatique (SCN) en utilisant des enregistrements électrophysiologiquesextracellulaires. Le SCN est une structure clé impliquée dans le contrôle des rythmescircadiens. Nos résultats montrent pour la première fois que les déplétions monoaminergiquessont à l’origine des changements dans l’activité électrique des neurones du SCN, apportant desrésultats nouveaux qui suggèrent que les changements dans la décharge électrique des SCN quiperturbent les rythmes circadiens font partie de la physiopathologie de la MP.
Rôle du système cholinergique striatal dans la physiopathologie des dystonies : un modèle expérimental chez le primate non-humain
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/5875
Rôle du système cholinergique striatal dans la physiopathologie des dystonies : un modèle expérimental chez le primate non-humain
RIBOT, Bastien
Introduction : La dystonie est définie comme un syndrome de cocontractions musculaires soutenues aboutissant à des mouvements répétitifs et des postures anormales. Cependant la physiopathologie des dystonies reste mal comprise. Les études menées chez l’homme soulignent le rôle crucial des ganglions de la base dans la physiopathologie des dystonies. Des données récentes obtenues chez le rongeur suggèrent l’implication d’un désordre de la transmission cholinergique striatale mais es modèles qu’ils soient génétiques ou pharmacologiques n’aboutissent pas toujours à un phénotype de dystonie. C’est pourquoi il était important de proposer une étude chez le primate non humain, visant à vérifier notre hypothèse de travail, à savoir : est-ce qu’une augmentation de la transmission cholinergique dans le putamen est capable d’induire un phénotype clinique de dystonie similaire à celui rencontré chez l’homme.Méthodes : Nous avons réalisé des infusions chroniques d’un agoniste muscarinique non sélectif (Oxotremorine) au sein du territoire sensori-moteur du striatum chez le primate non-humain. Les symptômes cliniques induits par ce produit ont été évalués à l’aide de l’échelle de Burke-Fahn-Marsden (BFM) adaptée à l’animal. Nous avons également utilisé une approche électromyographique pour caractériser l’activité musculaire en lien avec la clinique ainsi que des enregistrements de l’activité Multi-Unitaire et Unitaire au sein des ganglions de la base afin d’établir des corrélations électro-cliniques.Résultats : Les infusions d’Oxotremorine nous ont permis d’observer : (i) des postures et des mouvements anormaux similaires aux mouvements dystoniques rencontrés en pathologie humaine ; (ii) une fréquence de décharge neuronale anormalement basse dans le GPi (13,5Hz) et un pattern de décharge de type « bursty » principalement lorsque les symptômes sont sévères ; (iii) une activité oscillatoire (28-30Hz) au sein du putamen, du GPe et du GPi; (iv) l’absence de cohérence de l’activité oscillatoire entre ces structures ; (v) que le GPi est la seule structure à présenter une cohérence de l’activité oscillatoire.Conclusion : Nos travaux démontrent pour la première fois qu’un modèle de dystonie chronique peut être obtenu chez le primate non humain par augmentation du tonus cholinergique dans le putamen. Ce travail valide l’hypothèse de l’implication des interneurones cholinergiques dans la physiopathologie des dystonies. Ils confortent l’idée qu’une augmentation du tonus cholinergique peu à elle seule induire un phénotype de dystonie.
Physiopathologie et traitement de l'atrophie multisystématisée
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/6726
Physiopathologie et traitement de l'atrophie multisystématisée
LOPEZ CUINA, Miguel
L'atrophie multisystematisée (AMS) est une maladie neurodégénérative rare et à évolution rapide qui affecte de nombreuses régions du système nerveux central, y compris les systèmes olivopontocérébelleux et striatonigral ainsi que divers noyaux autonomes du tronc cérébral. La caractéristique pathologique de l'AMS est la présence d'agrégats oligodendrogliaux appelés inclusions cytoplasmiques gliales dont le composant principal est la protéine a-synuclein. Le processus neurodégénératif conduit à une dysautonomie, ainsi qu'à un degré variable de syndromes parkinsoniens et cérébelleux. Il n'existe actuellement aucun traitement pour ralentir l'évolution de la maladie. Ce travail de thèse a porté, d'une part, sur des approches précliniques visant à réduire l'accumulation de l'a-synuclein dans un modèle de souris transgénique de l'AMS, et d'autre part, sur une analyse anatomo-pathologique chez des patients présentant une forme lentement progressive de la maladie. Tout au long de ces trois années de travail, nous avons évalué différents candidats thérapeutiques chez la souris transgénique de l'AMS. La rapamycine, un médicament connu pour stimuler l'autophagie et la clairance des protéines, n'a montré qu'un effet neuroprotecteur partiel contre la perte neurale dans notre modèle. Le nilotinib, un médicament qui avait démontré des propriétés neuroprotectrices dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson, n'a pas eu d'effet sur l'accumulation de l'a-synuclein et la neurodégénérescence. Enfin, nous avons évalué la combinaison de deux médicaments (anle138b et belnacasan) qui ont déjà démontré leur capacité à réduire l'agrégation de l'a-synucléine et à protéger les neurones de la dégénérescence, pour déterminer si elles ont des effets synergiques.
Corrélats neuronaux de l’incertitude. Aspects psychophysiologiques et physiopathologiques
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/6570
Corrélats neuronaux de l’incertitude. Aspects psychophysiologiques et physiopathologiques
LAMBRECQ, Virginie
L’incertitude est un processus cognitif communément expérimenté lors d’une prise de décision. Dansle trouble obsessionnel-compulsif (TOC), il est excessif et compromet les capacités décisionnelles del'individu.Ce travail avait comme objectif une meilleure compréhension des aspects physiologiques etphysiopathologiques de l’incertitude, au travers d'une double approche, comportementale etélectrophysiologique. Dans un premier temps, nous avons construit une tâche originale qui permetd'exprimer son incertitude au cours d'une prise de décision. Avec cette "tâche d’incertitude", nousavons exploré les relations entre mémoire de travail et incertitude. Nous avons montré que lescapacités de mémoire de travail prédisaient la propension à l'incertitude chez les volontaires sains alorsque l'incertitude était suivie d'une dégradation des performances mnésiques chez les patients TOC.Puis, nous avons trouvé une relation entre capacités mnésiques et incertitude dans une population depatients épileptiques caractérisée par des déficits mnésiques, confirmant ainsi le rôle des capacitésmnésiques dans la survenue de l'incertitude physiologique.Pour l'étude des corrélats neuronaux, nous avons mesuré l'activité électrophysiologique intracérébraledes régions impliquées dans la prise de décision au cours de la tâche d'incertitude, chez des patientsépileptiques pour les structures corticales et chez des patients TOC pour les structures sous-corticales.Nous avons montré que l'incertitude était associée à : 1/ une diminution d’amplitude des potentielsévoqués des régions préfrontales et prémotrices ; 2/ une moindre synchronisation des bandes defréquence alpha et bêta en temps-fréquence ; 3/ une augmentation de l'amplitude des potentielsévoqués dans le noyau sous-thalamique. Nos résultats suggèrent un défaut d'engagement des structurescorticales impliquées dans la prise de décision au cours de l'incertitude. Enfin, notre travail tend àconfirmer le rôle du noyau sous-thalamique dans la physiopathologie du TOC et dans les mécanismessous-tendant l’incertitude pathologique.
Propriétés de la synapse cortico-sous-thalamique : étude optogénétique chez le rongeur
https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/6550
Propriétés de la synapse cortico-sous-thalamique : étude optogénétique chez le rongeur
FROUX, Lionel
Les ganglions de la base (GB) forment un réseau de structures sous-corticales impliquées dans la motricité volontaire, mais aussi dans des aspects plus cognitifs et motivationnels du comportement moteur. La dopamine est un neuromodulateur essentiel au bon fonctionnement de ce réseau. La synapse cortico-sous-thalamique (cortico-NST) est une synapse glutamatergique (excitatrice) transmettant les informations corticales au noyau sous-thalamique (NST), ce qui forme la première partie d’une des trois voies des GB : la voie hyperdirecte. La voie cortico-NST est impliquée dans des tâches de type « go-no-go » (arrêt d’un acte moteur débuté) et dans les effets bénéfiques de la stimulation cérébrale profonde du NST sur les symptômes de la maladie de Parkinson. Cependant, les propriétés des synapses cortico-NST ne sont pas connues. Ce manque d’informations provient, en partie, de l’anatomie particulière de cette voie, qui rend l’étude in vitro de la synapse cortico-NST difficile. L’utilisation de l’optogénétique nous a permis de contourner ce problème. En associant cette technique à l’électrophysiologie sur tranches de cerveaux de rongeur, nous avons mis en évidence un effet inhibiteur des récepteurs dopaminergiques D5 sur la transmission cortico-NST. Nous montrons également que les propriétés de plasticité à court terme de cette synapse lui permettent de réduire l’influence des messages corticaux à haute fréquence sur le NST. Les résultats obtenus au cours de cette thèse montrent que l’optogénétique est un bon moyen d’étudier la synapse cortico-NST in vitro et contribuent à améliorer la compréhension des propriétés de la cette synapse.